肺腺癌臨床病理預(yù)后因素及相關(guān)分子靶向研究.pdf

1、目的:
　　探討肺腺癌臨床、影像及病理學(xué)預(yù)后因素及EGFR、ALK基因突變及重排的檢測(cè)。
　　材料與方法:
　　1、本實(shí)驗(yàn)收集我院1995年10月至2013年3月間經(jīng)手術(shù)切除診斷為肺高-中分化腺癌和細(xì)支氣管肺泡癌的病例309例;以及近兩年內(nèi)446例同時(shí)檢測(cè)ALK和EGFR基因突變的病例進(jìn)行分析。以2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分類標(biāo)準(zhǔn)重新進(jìn)行組織學(xué)亞型分類。探討臨床、病理及影像學(xué)因素與腫瘤預(yù)后的關(guān)系,以及

2、上述兩種基因重排及突變情況。
　　2、應(yīng)用RT-PCR法和直接DNA測(cè)序法檢出腫瘤組織內(nèi)EML4-ALK融合基因和EGFR基因突變情況。
　　3、最后運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　結(jié)果:
　　1、隨訪的309例患者中,女性為162例,男性為147例,男女比例為9.1:10?；颊吣挲g27-84歲,平均年齡為60.4歲。不吸煙患者為244(79％)人,吸煙者65(21%)人。TNM分期Ⅰ期254例,占樣

3、本的82.2%。死亡35例,繼續(xù)生存者為262例。AIS共計(jì)20例;MIA為69例;LPA為77例;腺泡型腺癌為78例;乳頭型30例,微乳頭型1例;浸潤(rùn)性粘液腺癌20例;實(shí)性伴粘液形成的腺癌有12例,腸型及膠樣癌各1例。21例患者出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肺膜受累為39例,壁層胸膜受累有2例。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示性別、年齡、吸煙史、發(fā)病部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期等因素與腫瘤預(yù)后無(wú)關(guān)。而腫瘤的大小、肺膜受累、影像學(xué)改變及組織學(xué)亞型成為腫瘤預(yù)后的危險(xiǎn)因

4、素。
　　2、對(duì)149例影像學(xué)資料進(jìn)行整理,其中表現(xiàn)為純磨玻璃影的病例有76例;表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)影的為73例。純磨玻璃影中AIS8例,MIA26例,LPA29例,腺泡型腺癌10例,微乳頭型腺癌2例及實(shí)性為主腺癌1例。在實(shí)性結(jié)節(jié)影病例中腺泡型腺癌38例,LPA12例,實(shí)性為主型8例,乳頭型4例,浸潤(rùn)性粘液腺癌11例,腸型1例,未見浸潤(rùn)前病變存在。
　　3、對(duì)446例肺腺癌行ALK和EGFR基因突變檢測(cè)。男性患者為267例,女性患

5、者為179例,男女之比為3:2;平均年齡為56.1歲。EML4-ALK融合基因檢測(cè)中,共檢測(cè)出38例存在基因重排,檢出率為8.5%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:年齡因素、吸煙狀況和組織學(xué)亞型與EML4-ALK融合基因重排之間存在一定的相關(guān)性。EGFR陰性的患者EML4-ALK融合基因檢出率顯著提高達(dá)到14.1%。
　　手動(dòng)免疫組化法與PCR法比對(duì)結(jié)果顯示其敏感度為86.7%;特異度為87%,假陽(yáng)性率為12.7%,假陰性率為15.4%。免疫組化染

6、色法3+及陰性病例與PCR法比對(duì),陽(yáng)性率為90%,陰性率為100%。
　　4、446例樣本中EGFR突變共有195例,突變率為43.7%。突變主要高發(fā)在21號(hào)外顯子的點(diǎn)突變和19號(hào)外顯子的的缺失突變。占全部的93.2%。其中性別、吸煙情況及腫瘤大小這三種因素與EGFR基因突變檢驗(yàn)結(jié)果顯示:P值均小于0.05,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而年齡因素、組織學(xué)亞型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺膜受累因素分析中,P值均大于0.05,不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　另

7、外,446例樣本同時(shí)行ALK和EGFR基因突變的檢測(cè),檢測(cè)出3例既有ALK融合基因的存在,同時(shí)有EGFR基因突變的現(xiàn)象。這3例組織學(xué)亞型均為腺泡型腺癌,其中兩例檢測(cè)到19號(hào)外顯子的缺失突變;另外一例檢出20號(hào)外顯子的插入突變。
　　結(jié)論:
　　1、腫瘤大小、肺膜受累、影像學(xué)改變及組織學(xué)亞型是肺癌預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素;而性別、年齡、吸煙史、發(fā)病部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及 TNM分期等不能作為影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。肺腺癌新分類各種組織學(xué)亞型

8、的區(qū)分與預(yù)后緊密相關(guān),其中原位腺癌和微浸潤(rùn)性腺癌5年生存率均達(dá)到100%;LPA也是一個(gè)預(yù)后較好的類型。
　　2、影像學(xué)表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)代表了肺癌進(jìn)展期。影像學(xué)表現(xiàn)為pGGO,而組織學(xué)為浸潤(rùn)前病變的腫瘤大小以0.5-1.5cm為多見,未見超過(guò)2cm的病例。pGGO組與實(shí)性結(jié)節(jié)組間所包括的組織學(xué)亞型存在顯著差異
　　3、肺腺癌EGFR檢測(cè)突變率為43.7%。女性、不吸煙、腫瘤小于3cm的患者檢出率更高。而年齡、肺膜受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)