ALT-711對壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的舒張性心力衰竭大鼠心臟功能的影響.pdf

1、背景：舒張性心力衰竭(DHF)是一組具有充血性心力衰竭(CHF)表現(xiàn)、以射血分?jǐn)?shù)(EF)正常而舒張功能受損為特點的臨床癥候群。臨床上有25～40％的CHF患者屬于DHF，但是目前尚缺乏有效的DHF模型。本研究分別通過在腎動脈上和腎動脈下縮窄腹主動脈，建立壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的舒張性心力衰竭大鼠模型，采用超聲心動圖和血流動力學(xué)評價心臟的舒縮功能，結(jié)合組織病理學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌和腎功能改變，探索壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的DHF動物模型的建立方法，同時觀察早期應(yīng)用A

2、LT-711對舒張性心衰大鼠心臟功能的影響。
　　 方法：(1)6周齡Wistar大鼠80只隨機分為假手術(shù)組(n=20)、手術(shù)1組(腎動脈上腹主動脈縮窄組)(n=30)和手術(shù)2組(腎動脈下腹主動脈縮窄組)(n=30)。手術(shù)1組在雙側(cè)腎動脈分支上方0.5cm處行腹主動脈縮窄術(shù)，造成腹主動脈狹窄約60％；手術(shù)2組在雙側(cè)腎動脈分支下方0.5cm處行腹主動脈縮窄術(shù)，造成腹主動脈狹窄約60％；飼養(yǎng)觀察12周后處死。在術(shù)前、術(shù)后4周和12周

3、采用超聲心動圖檢查了解大鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能變化；處死前行血流動力學(xué)測定；檢測血清及心肌組織N末端腦鈉肽前體水平(N terminalpro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)；抽血檢測血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平；最后留取心臟標(biāo)本，稱重計算左心室重量指數(shù)，通過HE染色觀察心肌組織形態(tài)學(xué)變化，通過Masson染色測定膠原容積分?jǐn)?shù)(collagen v

4、olume fraction，CVF)和血管周圍膠原面積(perivascular collagen area，PVCA)。
　　 (2)6周齡Wis tar大鼠32只行腎動脈上腹主動脈縮窄術(shù)，在雙側(cè)腎動脈分支上方0.5cm處行腹主動脈縮窄，造成腹主動脈狹窄約60％。術(shù)后所有大鼠隨機分為2組：安慰劑組(n=16)，ALT-711治療組(n=16)。術(shù)后第8周開始，對ALT-711治療組大鼠給予ALT-711(1mg/kg體重，生

5、理鹽水稀釋為1ml)每日一次灌胃；安慰劑組大鼠給予生理鹽水1ml，每日一次灌胃，兩組大鼠連續(xù)給藥4周，術(shù)后第12周時所有大鼠處死。處死前行超聲心動圖檢查，了解大鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能變化；行血流動力學(xué)測定；檢測血清及心肌組織N末端腦鈉肽前體水平(N terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)；抽血檢測血清肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平；最后留取心臟標(biāo)本，稱重計算左心室重量指數(shù)，通過H

6、E染色觀察心肌組織形態(tài)學(xué)變化，通過Masson染色測定膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)和血管周圍膠原面積(PVCA)，應(yīng)用ELISA法檢測心肌組織中的I型、III型膠原含量，比較兩組間的差異。
　　 結(jié)果：(1)手術(shù)1組(腎上腹主動脈縮窄組)大鼠于術(shù)后第12周出現(xiàn)不同程度的呼吸困難，精神萎靡，食欲不振，對外界刺激反應(yīng)遲鈍等心衰表現(xiàn)；超聲心動圖提示與假手術(shù)組比較，手術(shù)1組大鼠IVSD增加14.6％、LVPWD增加11.7％和LVmass增加

7、43.6％(P<0.01)，IVRT增加23.4％(P<0.05)、Vp降低10.0％、E/A比值下降11.7％、Em/Am(室間隔)降低12.4％和Em/Am(左室側(cè)壁)降低11.7％(P<0.05)；血流動力學(xué)提示與假手術(shù)組比較，手術(shù)1組大鼠，-dp/dtmax降低35.0％(P<0.01)，LVEDP增高438.8％(P<0.01)Tau值延長20.8％(P<0.05)；病理組織切片提示心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)增生；表明腎動脈上腹主

8、動脈縮窄術(shù)后12周可以成功建立DHF動物模型。手術(shù)2組大鼠超聲結(jié)果提示左心室輕度肥厚IVSD、LVPWD和LVmass增加(P<0.05)，其余各項指標(biāo)與假手術(shù)組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。手術(shù)2組大鼠血流動力學(xué)檢查的有關(guān)舒張功能指標(biāo)與假手術(shù)組比較無顯著差異(P>0.05)。
　　 (2)與安慰劑組比較，ALT-711治療組大鼠的超聲結(jié)果提示，ALT-711治療組大鼠的IVSD下降6.4％、LVPWD下降7.6％和IVRT

9、下降25.9％(P<0.05)LVmass下降12.7％(P<0.01)、VP值延長17.8％(P<0.05)E/A比值增高23.1％(P<0.05)。ALT-711治療組大鼠與安慰劑組比較左室重量減輕12.5％(P<0.01)，心肌組織I型膠原、III型膠原分別下降了24.8％和25.7％(P<0.01)；I型/III型膠原下降16.3％(P<0.05)
　　 結(jié)論：(1)通過縮窄大鼠腎動脈上腹主動脈12周可以成功建立舒張性心