人參皂苷Rg-,1--Rb-,1-改善快速老化小鼠P8學(xué)習(xí)記憶功能障礙的可能機(jī)制.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一種以記憶和認(rèn)知損害為主要臨床特征的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。β-淀粉樣肽(beta amyloid，Aβ)在AD發(fā)病機(jī)制中的核心作用已得到廣泛接受，現(xiàn)有資料提示：在AD發(fā)病早期可溶性Aβ已明顯升高，并伴有神經(jīng)元突觸可塑性下降、蛋白激酶A/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(protein kinase A/cAMP responsive element binding prote

2、in，PKA/CREB)信號(hào)傳導(dǎo)通路異常及CREB磷酸化水平降低，CREB可調(diào)控包括腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在內(nèi)的大量下游靶基因蛋白表達(dá)而在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中發(fā)揮重要作用。 因此，降低腦內(nèi)可溶性Aβ含量、提高CREB磷酸化水平在AD的早期干預(yù)治療中具有尤其重要的意義。人參皂苷Rg1/Rb1是從人參提取的具有代表性的兩個(gè)單體成分，前期研究證實(shí)可提高不同AD動(dòng)物模

3、型學(xué)習(xí)記憶能力，抑制Aβ誘導(dǎo)的多種神經(jīng)毒性作用，在AD的治療具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。 因快速老化小鼠P8(senescence-accelerated mouse Prone 8，SAMP8)具有自發(fā)出現(xiàn)增齡性學(xué)習(xí)記憶功能障礙及腦內(nèi)可溶性Aβ明顯升高、CREB磷酸化障礙等病理特點(diǎn)而選擇其作為散發(fā)性AD早期動(dòng)物模型。本課題選擇SAMP8小鼠為干預(yù)對(duì)象，予人參皂苷Rg1/Rb1干預(yù)后了解二者對(duì)P8小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響，并從腦內(nèi)Aβ、P

4、KA/CREB通路、靶基因BDNF水平等方面探討二者可能的作用機(jī)制。 研究結(jié)果總結(jié)如下： (1)分別予2.5、5、10mg/Kg Rg1/Rb1干預(yù)6月齡雄性SAMP8小鼠3個(gè)月，應(yīng)用Y迷宮、跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)證實(shí)二者均可改善P8小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能障礙，其中Rg1以10mg/kg組效果最為顯著，Rb1以5mg/Kg組作用最佳； (2)SAMP8小鼠腦內(nèi)有可溶性Aβ1-40水平明顯增加，人參皂苷Rg1/Rb1可顯著降低可溶性

5、Aβ1-40含量； (3)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，P8小鼠海馬CREB磷酸化水平明顯低于對(duì)照組，而PKAIIα顯著高于模型對(duì)照組，并伴有BDNF蛋白水平降低，不同劑量人參皂苷Rg1/Rb1給藥組出現(xiàn)CREB磷酸化水平回升，PKAIIα水平下降及BDNF蛋白表達(dá)量的提高。 以上結(jié)果提示：人參皂苷Rg1/Rb1可通過(guò)降低可溶性Aβ1-40水平，減輕經(jīng)PKA/CREB通路所致的CREB磷酸化障礙，增加BDNF蛋白表達(dá)來(lái)改善SAMP8