他克莫司與氨氯地平的相互作用及在腎移植患者中的群體藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、腎移植后高血壓(post-transplant arterial hypertension，PTAH)是腎移植后患者的一種常見并發(fā)癥，發(fā)病率約為60％～85％，即使移植器官功能恢復(fù)的患者，其發(fā)病率也達(dá)到50％[1]。高血壓不僅使移植腎的失功率提高，而且可使移植后心血管疾病惡化，死亡率增加。因此，PTAH患者在接受免疫抑制劑治療的同時(shí)，還需服用降壓藥控制血壓，以保護(hù)移植腎功能和減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高移植腎的存活率和腎移植患者的生

2、存率。
　　 他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)為鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(calcineurininhibitors，CNIs)，是目前腎移植受者中使用最廣泛的抗排斥反應(yīng)藥。其個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)差異大，口服生物利用度為4％～89％。他克莫司的治療濃度范圍為5～20 ng/mL，治療窗較窄，濃度過低易并發(fā)移植排斥反應(yīng)，濃度過高又會(huì)產(chǎn)生毒性作用，尤其是腎毒性。因此需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。
　　 他克莫司在體內(nèi)主要由C

3、YP3A代謝，CYP3A是藥物代謝反應(yīng)中最主要的限速酶，在人的肝臟和小腸中表達(dá)最豐富，在人體中的表達(dá)存在30倍以上的差異，這些差異造成許多藥物口服生物利用度和清除率不同。研究表明，CYP3A亞家族的活性主要來自CYP3A5，它在肝臟和腸道分布最多，CYP3A5的表達(dá)具有多態(tài)性，個(gè)體差異大。P-糖蛋白(P-gp)是多藥耐藥基因(MDR1)的產(chǎn)物，在他克莫司的口服吸收中具有重要作用。在病人和健康人的腸道活組織檢查中，P-gp的表達(dá)有2～8倍

4、的差異，MDR1基因多態(tài)性可影響P-gp的活性和功能。
　　 氨氯地平為長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，通過阻斷鈣離子作為第二信使所介導(dǎo)的血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素縮血管作用，促使高血壓患者腎小球出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓恢復(fù)正常；也能對(duì)抗鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑所致入球小動(dòng)脈收縮，使腎小球?yàn)V過率增加，改善腎功能。因此，氨氯地平在降壓的同時(shí)，能減輕腎損害，常用于腎移植高血壓患者。氨氯地平主要由CYP3A代謝，同時(shí)也是P-gp的底物。因

5、此，他克莫司和氨氯地平合用時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生相互影響，研究二者的相互作用具有重要意義。
　　 目的：
　　 1、在不同CYP3A5和MDR1 G2677T、C3435T基因型人體內(nèi)研究他克莫司和氨氯地平的藥動(dòng)學(xué)相互作用。
　　 2、在腎移植患者中，探討氨氯地平對(duì)他克莫司濃度的影響。
　　 3、在成年腎移植患者中研究他克莫司的群體藥動(dòng)學(xué)，定量評(píng)估他克莫司的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異，并鑒別導(dǎo)致腎移植患者口

6、服他克莫司藥動(dòng)學(xué)變異的影響因素，指導(dǎo)他克莫司的個(gè)體化給藥。
　　 方法：
　　 1、以中國人群為基礎(chǔ)，用PCR-RFLP技術(shù)分析CYP3A5*3、CYP3A4*1G和MDR1G2677T/C3435T等位基因在漢族人中的分布狀況。
　　 2、用HPLC-MS/MS分別測定健康人全血和血漿中他克莫司和氨氯地平的濃度。他克莫司在腎移植患者中的濃度監(jiān)測用微粒酶免疫分析法。
　　 3、篩選不同的CYP3A5和MD

7、R1G2677T/C3435T基因型健康受試者，采用開放、隨機(jī)、三周期交叉臨床試驗(yàn)，分別研究他克莫司和氨氯地平在單劑量和多劑量合用時(shí)的藥物相互作用。
　　 4、在移植后高血壓患者探討鈣拮抗劑氨氯地平對(duì)他克莫司濃度的影響。
　　 5、采集成年腎移植患者口服他克莫司的治療藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)及患者的臨床資料，并進(jìn)行CYP3A5*3和CYP3A4*1G基因分型，建立成年腎移植患者口服他克莫司的群體藥動(dòng)學(xué)模型。
　　 結(jié)果：

8、r>　　 1、他克莫司在CYP3A5*1/*1/*1和CYP3A5*1/*3個(gè)體中的口服清除率明顯高于CYP3A5*3/*3個(gè)體，其藥時(shí)曲線下面積(AUC)明顯小于后者。氨氯地平在CYP3A5*1/*1/*1和CYP3A5*1/*3個(gè)體中的AUC反而高于CYP3A5*3/*3組。他克莫司和氨氯地平的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在不同的MDR1基因型個(gè)體間無明顯差異。
　　 2、CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3個(gè)體中，他克莫司與氨氯

9、地平單劑量或多劑量合用時(shí)，他克莫司的AUC均明顯高于單用組；而氨氯地平的AUC反而低于單用組。
　　 3、CYP3A5*3/*3個(gè)體中，他克莫司與氨氯地平單劑量合用時(shí)，他克莫司的AUC較單用組無明顯變化，二者多劑量合用時(shí)，他克莫司的AUC明顯低于單用組；二者單劑量合用時(shí)，氨氯地平的AUC等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無明顯變化。
　　 4、在腎移植高血壓患者中，氨氯地平和地爾硫卓組在治療第4周和第6周時(shí)，明顯增加了他克莫司的濃度/劑量比。

10、
　　 5、在腎移植患者中，發(fā)現(xiàn)CYP3A5*3和CYP3A4*1G的基因多態(tài)性是導(dǎo)致表觀清除率(CL/F)變異的重要因素，而移植術(shù)后時(shí)間(POD)是導(dǎo)致分布容積(V/F)變異的因素。群體典型值：CL/F為32.4 L·h-1，V/F為1700(L)，吸收速度常數(shù)ka固定為3.09 h-1。CL/F和V/F的個(gè)體間變異分別為：25.9％和66.7％。
　　 結(jié)論：
　　 1、CYP3A5*3是影響他克莫司和氨氯地

11、平體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的重要因素。
　　 2、在CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3個(gè)體中，氨氯地平可以顯著升高他克莫司的血藥濃度。他克莫司卻增加了氨氯地平的口服清除率，降低其血藥濃度。
　　 3、在CYP3A5*3/*3個(gè)體中，氨氯地平增加了他克莫司的口服清除，降低了他克莫司的血藥濃度。他克莫司對(duì)氨氯地平的藥動(dòng)學(xué)無明顯影響。
　　 4、在腎移植后早期高血壓患者中，氨氯地平可升高他克莫司的血藥濃度。