霉酚酸酯的群體藥動(dòng)學(xué)及其藥物相互作用研究.pdf

1、霉酚酸酯(MMF)是一種重要的免疫抑制藥物，已獲批準(zhǔn)用于腎臟、肝臟和心臟移植預(yù)防器官排異反應(yīng)，現(xiàn)已成為首選的抗代謝增殖類免疫抑制藥物在各種免疫抑制方案中廣泛應(yīng)用。大量研究證實(shí)，MMF的臨床療效和副作用與其活性產(chǎn)物霉酚酸(MPA)藥動(dòng)學(xué)密切相關(guān)，MPA藥動(dòng)學(xué)變異幅度大，劑量歸一化的MPA體內(nèi)暴露藥量(MPA AUC)和谷濃度(C0)在患者個(gè)體間變異幅度在十倍以上。因此，MMF的治療藥物監(jiān)測(cè)在器官移植領(lǐng)域已引起人們普遍關(guān)注。 本研究

2、分別收集了118例腎移植患者和72例肝移植患者的1，172份和1，445份MPA血藥濃度及患者臨床資料，對(duì)中國成年腎和肝移植患者口服MMF后MPA的群體藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，中國成年腎和肝移植患者口服MMF后MPA藥動(dòng)學(xué)均符合無吸收時(shí)滯的一級(jí)吸收雙室模型。在腎移植患者，發(fā)現(xiàn)體重(BW)和血清肌肝水平(Scr)是導(dǎo)致表觀清除率(CL/F)變異的重要因素，而UGT287基因型是導(dǎo)致初始分布容積(V1/F)變異的因素。CL/F和V1/F

3、的群體模型可分別表示為：CL/F(L/h)=0.0916×BW+0.0417×Scr+7.98和V1/F(L)=7.72×UGT287 genotype+14.7。群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為：CL/F18.3 L/h、V1/F27.9 L、中央室向外周室轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù)(k12)0.915 h-1、外周室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù)(k21)0.059 h-1、吸收速度常數(shù)(ka)1.89 h-1。上述參數(shù)的個(gè)體間變異分別為34.2％、21.3％、31.

4、2％、138％和51.3％，殘余隨機(jī)誤差ε1為15.8％，ε2為0.15 mg/L，周期間變異(IOV)為13.7％。在肝移植患者，發(fā)現(xiàn)血紅蛋白(HB)水平與CL/F顯著相關(guān)，HB水平隨CL/F增加而升高。MPA CL/F與HB水平之間的藥效學(xué)一藥動(dòng)學(xué)關(guān)系符合S形Emax模型，可表示為E=E0+[(HBmax-E0)×CL/Fγ]/(CL/F50γ+CLγ)。肝移植患者M(jìn)PA的群體參數(shù)(及個(gè)體間變異)分別為：CL/F24.0 L/h(4