UGT介導(dǎo)的藥物相互作用研究.pdf

1、聯(lián)合用藥在臨床上非常普遍，隨之而來的藥物相互作用引起的臨床不良反應(yīng)正逐漸引起人們的重視。藥物相互作用的機(jī)制有多種，其中基于代謝酶的藥物相互作用是藥物相互作用最重要的原因。但傳統(tǒng)上人們更關(guān)注的是基于I相代謝酶細(xì)胞色素P450酶系的藥物相互作用，基于II相代謝酶的藥物相互作用一直為人們所忽視。UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）是參與人體II相代謝的最主要的酶，廣泛表達(dá)于人體的肝、腎、胃腸道等組織，是一個(gè)超家族酶。近年來基于UGT的藥物相互

2、作用日益引起人們的關(guān)注，考慮到種屬差異和臨床實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜性，利用人源化UGT的體外實(shí)驗(yàn)方法來評價(jià)UGT相關(guān)的藥物相互作用發(fā)生的危險(xiǎn)性已經(jīng)成為目前研究的趨勢，并且已經(jīng)開始了利用體外數(shù)據(jù)進(jìn)行體內(nèi)藥物相互作用潛能預(yù)測數(shù)學(xué)模型的嘗試。
　　本研究旨在從實(shí)驗(yàn)和數(shù)學(xué)預(yù)測模型兩個(gè)方面對 UGT介導(dǎo)的藥物相互作用進(jìn)行探索。首先，鑒于前期研究發(fā)現(xiàn)小分子抗癌藥物吉非替尼能夠抑制UGT1A1介導(dǎo)的4-甲基傘形酮葡萄糖醛酸化，且臨床上吉非替尼和伊立替康已經(jīng)

3、聯(lián)用于結(jié)腸癌、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等多種腫瘤的治療，我們利用體外實(shí)驗(yàn)對吉非替尼與伊立替康發(fā)生藥物相互作用的潛能和機(jī)制進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼和其I相代謝產(chǎn)物O-去甲基吉非替尼（DMG）均是伊立替康的藥理活性代謝產(chǎn)物SN-38在UGT1A1介導(dǎo)下發(fā)生葡萄糖醛酸化反應(yīng)的強(qiáng)抑制劑，吉非替尼能競爭性抑制SN-38的葡萄糖醛酸化反應(yīng)，在人肝微體和人重組UGT1A1中的Ki值分別為3.0±0.4和4.5±0.4μM；DMG是SN-38的混合型抑

4、制劑，Ki值分別為8.2±0.9和8.0±1.2μM，其中，α分別為3.7和1.9。吉非替尼和伊立替康的聯(lián)用可能會導(dǎo)致臨床上有顯著意義的藥物相互作用的發(fā)生。
　　其次，由于目前現(xiàn)有UGT相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)預(yù)測模型對影響藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的一些關(guān)鍵因素的過度簡化，導(dǎo)致模型的準(zhǔn)確性不能滿足藥物開發(fā)和安全用藥的實(shí)際需求，尤其是忽視了UGT位于細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)側(cè)的結(jié)構(gòu)特性，有可能會錯(cuò)估到達(dá)酶活性位點(diǎn)的藥物濃度，從而造成預(yù)測的失敗。本研究在目