CYP2D6基因多態(tài)性與個(gè)體化術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床研究.pdf

1、良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛是減少病人痛苦,保證其順利康復(fù)的條件。目前病人自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia,PCA)技術(shù)對(duì)多數(shù)病人均有較好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果,是個(gè)體化術(shù)后鎮(zhèn)痛的最佳選擇。盡管如此,臨床上因個(gè)體間遺傳因素對(duì)藥物代謝和療效的影響,有時(shí)并不能得到預(yù)期的鎮(zhèn)痛效果。藥物代謝酶基因CYP2D6的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotidepolymorphisms,SNPs)可影響很多鎮(zhèn)痛藥的療效,特別是在曲馬

2、多的術(shù)后鎮(zhèn)痛中,其多態(tài)性對(duì)鎮(zhèn)痛效果有顯著的影響。因曲馬多在臨床上應(yīng)用廣泛,其個(gè)體間鎮(zhèn)痛效果的差異己引起很多學(xué)者的關(guān)注,但目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究主要涉及CYP2D6部分外顯子SNPs,尚無對(duì)該基因效應(yīng)系統(tǒng)的研究報(bào)道。對(duì)一些基因的研究表明內(nèi)含子多態(tài)性會(huì)影響其產(chǎn)物的活性,我們推測(cè)除CYP2D6的外顯子SNPs外,其內(nèi)含子SNPs也對(duì)曲馬多的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果有顯著的相關(guān)性,它們可與環(huán)境因素一起導(dǎo)致術(shù)后PCA效果的差異性。為了驗(yàn)證這一假設(shè),本研究以我國(guó)北

3、方漢族手術(shù)病人為研究對(duì)象,分析該基因常見SNPs及其單體型的分布特點(diǎn),并探討它們和相關(guān)外部環(huán)境變量對(duì)術(shù)后曲馬多鎮(zhèn)痛效果的影響。
　　 方法:采用隨機(jī)抽樣調(diào)查的方法,募集2009年11月至2010年8月間我院行擇期上腹部手術(shù)的患者245名(18-60歲),ASAI-Ⅱ級(jí),主要入選標(biāo)準(zhǔn)為北方漢族人群。48例患者因采血失敗、術(shù)后進(jìn)入ICU或鎮(zhèn)痛泵機(jī)械故障以及劇烈頭暈惡心等原因中途退出試驗(yàn)。術(shù)后行曲馬多PCA鎮(zhèn)痛,并分別于術(shù)后即刻、2、

4、4、6、12、24和48小時(shí)進(jìn)行疼痛和相關(guān)副作用評(píng)估。進(jìn)而分析CYP2D6的SNPs和單體型分布以及相關(guān)環(huán)境因素對(duì)鎮(zhèn)痛的影響。主要終點(diǎn)指標(biāo)為VAS評(píng)分和曲馬多用量；次要指標(biāo)為鎮(zhèn)靜程度、惡心嘔吐及滿意度。
　　 結(jié)果:以PCA后2、4、6、12和24小時(shí)的用藥量進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,得到2個(gè)不同的組別(n=133和n=34)。年齡、手術(shù)時(shí)間和吸煙這三個(gè)環(huán)境變量在兩組中有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P≤0.005)。另外,檢測(cè)到CYP2D6的1

5、5個(gè)常見的SNPs位點(diǎn)(基因型頻率大于4％),其中SNP2、SNP5、SNP6和SNP7形成一個(gè)單倍域,兩種單體型GTGA和CCCC的頻率分別為79.3％和17.7％。SNP1和兩種單體型對(duì)曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛效果均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.0216)。
　　 二元Logistic回歸分析表明,年齡、手術(shù)時(shí)間、吸煙、SNP1、SNP2以及SNP1與吸煙和年齡的交互作用均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.022),對(duì)模型整體性分析表明,其分

6、類結(jié)果在分析樣本與檢驗(yàn)樣本中均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),其中檢驗(yàn)樣本有86.7％的個(gè)體得到正確的預(yù)測(cè)。
　　 結(jié)論:年齡、手術(shù)時(shí)間、吸煙、SNP1、SNP2(SNP5,SNP6和SNP7)對(duì)術(shù)后PCA鎮(zhèn)痛的效果具有極顯著的相關(guān)性。在交互作用中,SNP1和吸煙、SNP1和年齡以及SNP1和SNP2等對(duì)鎮(zhèn)痛效果也具有明顯相關(guān)性。用這些變量所建立的二元Logistic回歸模型能很好地預(yù)測(cè)病人術(shù)后的曲馬多鎮(zhèn)痛狀態(tài)。另外,更完善