CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)中國(guó)北方漢族人群美托洛爾藥物代謝的影響.pdf

1、目的：藥物代謝是藥物在體內(nèi)消除的主要決定因素，代謝的主要部位是肝臟，最主要代謝酶為細(xì)胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)，由于地域、種族、遺傳、個(gè)體差異使該酶呈現(xiàn)出基因多態(tài)性，導(dǎo)致對(duì)藥物代謝存在明顯的個(gè)體差異，從而對(duì)不同個(gè)體的藥物療效和不良反應(yīng)產(chǎn)生重要的影響。本課題旨在研究中國(guó)北方漢族人群CYP2D6基因多態(tài)性與美托洛爾代謝的關(guān)系，評(píng)價(jià)不同突變位點(diǎn)對(duì)酶活性的影響。 方法：對(duì)用基因芯：的40名中國(guó)北方健康志

2、愿者按CYP2D6*2和CYP2D6*10基因型進(jìn)行分組，共分為四組，第1組：CYP 2D6*2W*10W，第2組：CYP 2D6*2H*10W或CYP 2D6*2M*10W，第3組：CYP 2D6*2M*10H，第4組：CYP 2D6*2M*10M(W:widetype，野生型；M:mutant type,突變型；H:heterozygote，雜合型)，各組間的基本情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。分別單劑口服美托洛爾100mg，分別

3、在服藥前和服藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24h進(jìn)行采血，并在0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24h記錄健康志愿者的血壓、心率和體溫，觀察、處理和記錄發(fā)生的不良反應(yīng)，并收集健康志愿者1～8小時(shí)、8～12小時(shí)和12～24小時(shí)尿液。用建立的反相高效液相色譜法測(cè)定其美托洛爾和其代謝物α-羥基美托洛爾血藥濃度和尿液濃度。用藥代統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件DASRV1.0(Drug And Statis

4、tics for Windows)對(duì)其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，研究中國(guó)人群中CYP2D6的兩個(gè)突變體CYP2D6*2和CYP2D6*10基因型與美托洛爾代謝的關(guān)系。 結(jié)果：美托洛爾和α-羥基美托洛爾的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)均隨著其基因型CYP2D6*2W*10W、CYP 2D6*2H*10W或CYP 2D6*2M*10W、CYP 2D6*2M*10H和CYP2D6*2M*10M的不同而發(fā)生改變。其中，第2組CYP 2D6*2H*10

5、W或CYP 2D6*2M*10W志愿者的AUC 0-24、AUC 0-∞、AUMC 0-24、AUMC 0-∞、Cmax、t1/2等藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)較第1組CYP 2D6*2W*10W志愿者均有所增加，但其增加的幅度尚不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；第3組CYP 2D6*2M*10H、第4組CYP 2D6*2M*10M志愿者的AUC 0-24、AUC0-∞、AUMC 0-24、AUMC 0-∞、Cmax、t1/2等藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)均顯著高

6、于第1組CYP2D6*2W*10W志愿者，兩兩相比，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，第4組CYP 2D6*2M*10M志愿者的AUC 0-24、AUC 0-∞、AUMC 0-24、AUMC 0-∞、Cmax、t1/2等藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)均顯著高于第3組CYP 2D6*2M*10H志愿者，兩者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。 結(jié)論：CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)中國(guó)北方漢族人群美托洛爾藥物代謝酶活性有影響。其中，CYP 2D6*2M*10