(S)-4-(2-氨基-2-苯乙酰氨基)-N-羥基苯甲酰胺結(jié)構(gòu)修飾和初步抗腫瘤活性評價研究.pdf

1、近些年來，一類存在于細胞內(nèi)的金屬蛋白酶作為腫瘤治療的有效靶點而聞名，它因為能使組蛋白賴氨酸殘基發(fā)生去乙?；幻麨榻M蛋白去乙?；?HDAC)，HDAC在染色體結(jié)構(gòu)修飾和基因表達調(diào)控過程中扮演著重要角色。實際上，HDAC是一類廣泛存在于真核細胞內(nèi)的蛋白酶家族，到目前為止，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了四個亞型共18種HDAC。HDAC和其逆功能酶組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT)能夠共同調(diào)控染色體的形態(tài)和DNA的表達，HDAC的表達和功能失調(diào)會導致機體各種

2、各樣的病變，癌癥是其中最為常見的疾病之一。通過抑制HDAC能夠有效抑制腫瘤細胞的過度增殖并促進其自然凋亡。因此，組蛋白去乙?；敢种苿┑难邪l(fā)已然成為腫瘤治療領(lǐng)域內(nèi)的最熱門研究內(nèi)容之一。
　　隨著計算技術(shù)的飛速發(fā)展，其在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域內(nèi)的應用也逐漸普遍起來。本課題組結(jié)合基于配體和基于受體的計算機輔助藥物設計方法，通過虛擬篩選技術(shù)，從商業(yè)化合物數(shù)據(jù)庫中尋找到具有HDAC抑制活性的苗頭化合物，并通過基于生物電子等排原理的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，發(fā)

3、現(xiàn)了具有較好開發(fā)前景的結(jié)構(gòu)骨架D。骨架D以經(jīng)典的異羥肟酸作為鋅離子螯合基團，以苯胺作為linker結(jié)構(gòu)，通過對表面識別區(qū)域的苯甘氨酸的胺基進行衍生化可以產(chǎn)生不同的HDAC抑制劑。本課題通過對骨架D進行衍生化，共合成了4個系列30個化合物。其中N系列采用脲基作為連接基團將不同取代的苯環(huán)與骨架D連接，期望脲基能夠與HDAC蛋白結(jié)構(gòu)表面的極性氨基酸通過氫鍵作用增強抑制劑與蛋白的結(jié)合能力;R系列化合物用肉桂酰胺代替苯甲酰胺結(jié)構(gòu)以延長抑制劑的li

4、nker部分的長度，以探討不同的linker長度對抑制劑抑制能力的影響;P系列化合物將先導化合物D3中的萘環(huán)替換為其它芳雜環(huán)以探討它們對HDAC抑制活性的影響;X系列化合物以仲胺作為連接基團以改善其脂水分配系數(shù)，使其更容易被跨膜吸收。我們完成了所有目標化合物的合成工作，并通過電噴霧質(zhì)譜，核磁共振等手段對其結(jié)構(gòu)進行了確證。
　　我們對目標化合物進行了初步的生物活性評價，其中大部分的N系列化合物對HDAC都具有較好的抑制效果，部分化合