抗栓素粉針劑的制備及其在小鼠體內(nèi)分布的研究.pdf

1、抗栓素是中藥木蘭科植物八角茴香(IlliciumverumHook.fil)中提取的有效成分莽草酸的衍生物，藥效學研究表明抗栓素抗實驗性血栓的形成和改善腦缺血造成的損傷方面具有良好的作用，且對正常機體凝血系統(tǒng)無影響。關于抗栓素的已有研究表明其具有良好的開發(fā)前景。 本課題在已有制劑學及藥代動力學研究的基礎上，通過對抗栓素在pH值0～5范圍內(nèi)的穩(wěn)定性進行系統(tǒng)研究，進一步明確了抗栓素的理化性質(zhì)，并探討了影響其穩(wěn)定性的因素及機理；選擇適

2、當?shù)妮o料，對抗栓素粉針劑的制備工藝進行篩選，建立了抗栓素粉針劑的質(zhì)量標準；考察了抗栓素在小鼠體內(nèi)的組織分布行為，了解其在體內(nèi)分布的范圍，對藥物的安全性評價提供依據(jù)。 (1)在穩(wěn)定性研究過程中，以抗栓素含量為指標，采用室溫留樣及加速實驗的方法測定了抗栓素在不同pH值條件下的穩(wěn)定性。采用緩沖鹽濃度外推法測定pH值3～5條件下消除緩沖劑影響的水解速率常數(shù)，并繪制了此范圍內(nèi)的pH-水解速率曲線圖，比較緩沖劑濃度對其穩(wěn)定性的影響。

3、 (2)在抗栓素粉針劑的制劑工藝及質(zhì)量標準研究中，以抗栓素的穩(wěn)定性、滲透壓等為考察指標對粉針劑的pH值、輔料進行篩選，確定了粉針劑的pH值范圍、緩沖鹽濃度，篩選出了pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑；采用紫外光譜法、薄層層析法對抗栓素粉針劑中抗栓素進行定性鑒別；采用高效液相色譜法對抗栓素粉針劑中的抗栓素的含量進行測定，確定含量的限度，研究包括測定條件的確定、標準曲線的建立、精密度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、回收率等實驗；結(jié)果表明空白無干擾，方法穩(wěn)定、準確性

4、高、特異性強、重現(xiàn)性好，可以很好的控制藥物的質(zhì)量。對成品進行初步的穩(wěn)定性考察，以抗栓素含量、pH值、澄明度為考察指標，研究注射用抗栓素樣品與生理鹽水及5％葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性。 (3)采用高效液相色譜法建立抗栓素在小鼠血漿及組織樣品中含量測定的方法；通過測定小鼠尾靜脈注射抗栓素粉針劑后不同時間點血漿中及組織中抗栓素藥物的濃度，測得的數(shù)據(jù)采用DAS軟件進行統(tǒng)計，計算并分析抗栓素在小鼠體內(nèi)分布的行為。 實驗結(jié)果表明：

5、 (1)pH值是影響抗栓素穩(wěn)定性的重要因素?？顾ㄋ卦趐H值0～5范圍內(nèi)極易分解，隨著溶液pH值降低，分解愈加嚴重，相同pH值的不同濃度緩沖鹽溶液中，分解隨緩沖鹽濃度增加而愈加嚴重。85℃、70℃的條件下，pH值為4時增加緩沖鹽濃度對水解速率有顯著影響；55℃、40℃的條件下，pH值為3時增加緩沖鹽濃度對水解速率有顯著影響。通過降解產(chǎn)物的分析推測，抗栓素在酸性條件下水解的機理有可能是：抗栓素的環(huán)在酸性條件下水解開環(huán)成為莽草酸。

6、 (2)采用確定的工藝制備了三批中試樣品，結(jié)果表明工藝參數(shù)穩(wěn)定，制備的粉針劑符合要求。建立的質(zhì)量標準，定性與定量的方法穩(wěn)定，特異性強，重現(xiàn)性好，可以較好的控制抗栓素粉針劑的質(zhì)量。 (3)小鼠尾靜脈給藥抗栓素200mg·kg-1后，該藥可很快在體內(nèi)分布，大多數(shù)組織在5min即達到較高濃度；抗栓素在小鼠體內(nèi)AUC的大小順序為血＞腎＞肺＞胃＞肝＞腸，說明該藥物在體內(nèi)分布較廣，但主要在血液中，這可能與該藥物對血液循環(huán)系統(tǒng)作用有關；藥物在

7、心、肝、脾、肺、腎中的清除與血中的清除行為基本一致。在胃、腸、肌肉、脂肪中的消除行為基本一致，但與血中的消除存在一定差異，在90min出現(xiàn)一個峰，藥物可能在這些組織中存在一定的蓄積，但最終可以消除；給藥后20min后，大部分組織中藥物濃度大幅下降，說明藥物代謝較快，可能是轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物。 通過實驗研究表明：抗栓素粉針劑制備工藝穩(wěn)定，制備的粉針劑符合要求；定性與定量方法穩(wěn)定，特異性強，重現(xiàn)性好，可以很好的控制制劑的質(zhì)量；藥物的穩(wěn)定