MIF在奧氮平誘導(dǎo)的胰島素抵抗模型中的作用及機(jī)制研究.pdf

1、背景：精神分裂癥目前最有效的治療即應(yīng)用藥物控制癥狀。以奧氮平（olanzapine，OLZ）為代表的非典型抗精神病藥物（atypical antipsychotics，AAPs）是當(dāng)今臨床一線用藥，然而，其所致的以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為核心的代謝紊亂不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用，且機(jī)制尚未明確。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）

2、是重要的促炎因子，基礎(chǔ)及臨床研究都顯示其在肥胖、II型糖尿病等代謝紊亂中起到關(guān)鍵作用，然而，MIF是否參與了AAPs誘導(dǎo)的IR尚無研究報(bào)道。本研究旨在通過動(dòng)物及細(xì)胞模型初步探討MIF在OLZ誘導(dǎo)的IR中的作用及機(jī)制。
　　目的：利用野生鼠及MIF敲除鼠建立OLZ誘導(dǎo)的IR小鼠模型，探討MIF與代謝紊亂的相關(guān)性；建立OLZ誘導(dǎo)IR的細(xì)胞模型，初步探討MIF參與OLZ誘導(dǎo)代謝紊亂的機(jī)制。
　　方法：（1）訓(xùn)練野生與MIF敲除雌性

3、小鼠自主攝入 OLZ或溶劑對(duì)照，通過 ITT、HOMA-IR和OGTT評(píng)估模型有效性。檢測(cè)并比較各組小鼠代謝指標(biāo)及血漿 MIF水平；檢測(cè)胰島素敏感器官M(fèi)IF表達(dá)及胰島素信號(hào)相關(guān)蛋白（JNK、Akt等）的活性。（2）培養(yǎng)3T3L1脂肪細(xì)胞，用不同濃度（0-100uM）和不同處理時(shí)間（1、3、5、7天）的OLZ處理細(xì)胞后檢測(cè)胰島素信號(hào)相關(guān)蛋白的活性；在培養(yǎng)細(xì)胞中加入MIF抑制劑或JNK抑制劑后觀察OLZ對(duì)胰島素信號(hào)的影響。
　　結(jié)果：

4、（1）OLZ誘導(dǎo)了野生小鼠IR發(fā)生，同時(shí)存在血漿MIF水平顯著升高、脂肪組織MIF表達(dá)顯著升高、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻及JNK激活；而MIF敲除鼠的OLZ給藥組的IR程度較之顯著減輕，也未發(fā)現(xiàn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻及JNK激活。（2）OLZ處理3T3L1脂肪細(xì)胞后JNK活性增高，Akt S473活性降低，此變化呈劑量和時(shí)間依賴模式。在細(xì)胞培養(yǎng)基中加入SP600125后可部分抵消OLZ引起的Akt S473活性減低。
　　結(jié)論：成功建立了O