雌激素受體及相關(guān)代謝酶基因單核苷酸多態(tài)性與惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及生存的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分雌激素相關(guān)基因SNP位點(diǎn)與食管鱗癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究
　　研究目的：探索雌激素受體及其相關(guān)代謝酶基因多態(tài)性位點(diǎn)與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。
　　材料和方法：根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，選擇ESR2 rs4986938，ESR2 rs1256049，CYP1B1 rs1056836三個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)，采用MGB-Taqman探針法，對473例正常對照和310例經(jīng)病理證實(shí)的食管鱗癌個(gè)體進(jìn)行基因分型。采用多因素非條件性logistic回

2、歸分析，經(jīng)性別、年齡、吸煙、飲酒校正后，觀察共顯性、顯性以及隱性遺傳3種遺傳模式下，上述基因多態(tài)性與食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，以稱優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95％可信區(qū)間（95% confidence interval，95% CI）表示相對危險(xiǎn)度。
　　結(jié)果：結(jié)果發(fā)現(xiàn)隱性遺傳模式下，攜帶ESR2rs1256049 CC/CT基因型的個(gè)體較TT基因型的個(gè)體患食管鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)升高，且該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002

3、，OR=2.370,95% CI=1.390-4.043)。按照性別進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，在男性人群中，攜帶ESR2rs1256049 CC/CT基因型的個(gè)體較TT基因型的個(gè)體患食管鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)升高，且該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005，OR=2.396,95% CI=1.303-4.043)。未發(fā)現(xiàn)ESR2 rs4986938，CYP1B1 rs1056836與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)
　　結(jié)論：ESR2rs1256049 CC/CT基因

4、型與食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有顯著的相關(guān)性，其發(fā)揮作用的機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。
　　第二部分雌激素及其相關(guān)代謝酶基因多態(tài)性與大腸癌生存的關(guān)系研究
　　研究目的：大腸癌(CRC)，是常見的危害人類生命健康的消化道惡性腫瘤。流行病學(xué)調(diào)查顯示男性發(fā)病率高于女性，雌激素可能是導(dǎo)致這種性別差異比的原因之一。過去的許多研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體及其相關(guān)代謝酶基因的多態(tài)性位點(diǎn)(SNPs)與大腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，然而這些SNPs與大腸癌的生存之間的關(guān)系的研

5、究卻很少。本研究旨在討論雌激素受體及其相關(guān)代謝酶基因SNPs與大腸癌總體生存的關(guān)系。
　　材料和方法：提取355例大腸癌病人的外周血DNA，選擇ESR1 rs9340799，ESR1 rs2234693，ESR2 rs4986938，ESR2 rs1256049，CYP1B1 rs1056836以及CYP17 rs743572六個(gè)SNP位點(diǎn)，采用MGB-Taqman探針法對上述SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，通過log-rank檢驗(yàn)顯著性

6、，根據(jù)Kaplan-Meier繪制生存曲線。多因素分析采用 Cox回歸模型，采用性別，年齡，吸煙，腫瘤分期，有無輔助化療等多因素進(jìn)行校正
　　結(jié)果：經(jīng)過單因素和多因素生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6個(gè)SNP位點(diǎn)中，大腸癌患者中攜帶CYP1B1rs1056836 CG/GG基因型的個(gè)體較CC基因型個(gè)體生存差，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中位生存時(shí)間70.6m vs.83.0m，HR=1.628,95% CI=1.039-2.551,P=0.016)。

7、我們按照直腸癌和結(jié)腸癌做分層分析后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在直腸癌亞組分析中，CYP1B1 rs1056836與直腸癌的總體生存相關(guān)，攜帶CG/GG基因型的個(gè)體較CC基因型的個(gè)體總體生存差，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.689,95%CI=1.006-2.836,P=0.018)。除此之外，未發(fā)現(xiàn)ESR1rs9340799，ESR1rs2234693，ESR2 rs4986938，ESR2 rs1256049，以及CYP17 rs743572與大腸

8、癌生存之間存在相關(guān)性。
　　結(jié)論： CYP1B1 rs1056836多態(tài)性與大腸癌的總體生存相關(guān)，可能成為大腸癌生存的預(yù)測因素。
　　第三部分雌激素及其相關(guān)代謝酶基因多態(tài)性與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及其非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKIs治療后生存的關(guān)系研究
　　背景：流行病學(xué)調(diào)查研究顯示肺癌患者患病率之間存在一定的男女性別差異，而臨床研究顯示女性非小細(xì)胞肺癌患者對于生長因子表皮受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)較男性有較

9、好的效果，這些結(jié)果提示雌激素及其合成和代謝相關(guān)酶的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNPs）可能與上述差異有關(guān)。
　　材料和方法：肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)人群：病例組為2008年1月~2010年2月，經(jīng)病理確診的肺癌患者，來自于武漢同濟(jì)醫(yī)院，共599人。對照組來自于同時(shí)期武漢同濟(jì)醫(yī)院無腫瘤病史的健康體檢人群，共704人。服用EGFR-TKIs的非小細(xì)胞肺癌生存人群：來自于2008年1月~2011年12月期間，同濟(jì)醫(yī)院服用吉非替尼（Gefitinib）或厄

10、羅替尼（Eroltinib）的非小細(xì)胞肺癌患者，共235人。用全血試劑盒（whole blood DNA kit）提取上述人群外周血DNA，-80℃保存。根據(jù)公共 SNP數(shù)據(jù)庫及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，選擇雌激素受體及其相關(guān)代謝酶基因 ESR1，ESR2，CYP1B1以及CYP17的6個(gè)SNP位點(diǎn)，采用MGB-Taqman探針法對上述SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。另外，我們利用38例NSCLC術(shù)后的石蠟包埋標(biāo)本，采用免疫組化法檢測CYP1B1的表達(dá)與基

11、因型的關(guān)系。應(yīng)用SPSS16.0軟件，采用多因素非條件性logistic回歸分析基因型與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，基因型與生存之間相關(guān)性的單因素分析采用Kaplan-Meier生存分析和log-rank法，多因素分析采用Cox回歸模型。
　　結(jié)果：研究表明攜帶CYP1B1rs1056836 CG/GG基因型較CC基因型的個(gè)體其肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.339,95% CI=1.009-1.778,P=0.0

12、43)。同時(shí)結(jié)果還發(fā)現(xiàn)在服用EGFR-TKIs的非小細(xì)胞肺癌患者中攜帶CYP1B1 rs1056836 CG/GG基因型較CC基因型的患者的生存差，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中位生存時(shí)間13.2mvs.21.0m，HR=1.667,95% CI=1.126-2.468,P=0.011)。另外，對上述兩個(gè)人群的女性不吸煙患者的亞組分析結(jié)果顯示，攜帶 CYP1B1 rs1056836 CG/GG基因型的個(gè)體與CC基因型相比，其肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較整體