酒精代謝酶系及NCAM1基因單核苷酸多態(tài)性與飲酒行為的關聯(lián)研究.pdf

1、酒依賴是一種受到很多微效基因和環(huán)境因素共同作用的復雜疾病，有很高的遺傳決定性。當前酒依賴的分子遺傳學研究普遍關注的是尋找與酒依賴相關的致病基因，研究策略主要采用群體關聯(lián)和連鎖分析方法，已經鑒定一些典型的候選基因，如：乙醇脫氫酶基因簇（ADH genes）、乙醛脫氫酶基因簇（ALDHgenes）和多巴胺受體2基因（DRD2）、γ—氨基丁酸受體α2基因（GABRA2）和毒蕈堿型乙酰膽堿受體M2（CHRM2）等。 周期性飲酒行為是酒依

2、賴發(fā)生所必需的，在高加索人群中我們發(fā)現(xiàn)飲酒行為有很高的遺傳率（h2=50％～60％）。本研究中鑒定飲酒行為表型與幾個重要候選基因NCAM1、酒精代謝酶系的相關性。研究樣本為904個不相關的歐裔美國高加索人。利用分離試劑盒（Gentra systems，Minneapolis，MN，USA），從人的血液中提取全其因組DNA。通過Affymetrix Mapping250k Nspl和Affymetrix Mapping250k Styl微

3、點陣，進行SNP基因分型。通過HelixTree5.3.1（Golden Helix，Bozeman，MT，USA），對所有的數(shù)據使用等位基因、基因型和單體型關聯(lián)方法進行統(tǒng)計分析。 我們對位于染色體11q23.1處神經中樞細胞粘附分子1基因（NCAM1）使用96個高密度SNPs標記來進行關聯(lián)研究，滑動窗口單體型關聯(lián)（5—SNP）分析表明，在男性群體中，位于內含子5區(qū)域內的rs1975259位點與飲酒行為顯著關聯(lián)（校正p=9.60

4、E—05）。NCAM1編碼的蛋白質NCAM，參與神經中樞的多種功能，與大腦中的多巴胺有關系。但由于在整個群體和女性群體中得到的結果并不顯著，所以，也不排除NCAM1與性別之間有很大關聯(lián)。 我們使用88個SNPs標記對乙醇脫氫酶基因簇和356個SNPs標記對乙醛脫氫酶基因簇進行關聯(lián)研究。通過單體型關聯(lián)分析，在整個群體中，位于染色體9p11.1上的ALDHIB1表現(xiàn)出了與飲酒行為的顯著性關聯(lián)結果（rs7856735，校正P=0.00

5、56； rs12352894，校正P=0.0074），在女性群體中得到相似結果（rs12352894，校正P=0.0079）?；蛐完P聯(lián)分析也證明，女性群體中位于ALDH1B1上游的rs2585668位點達到顯著性水平（校正P=0.0266）。而先前研究中，雖然ALDH1B1 arg90leu未被檢測出與酒依賴之間存在關聯(lián)，但ALDH1B169val變異與不飲酒和減少飲酒量有關。我們研究認為ALDH1B1 ala69val、arg90l

6、eu等位基因多態(tài)性差異對飲酒相關行為沒有明顯地影響，但位于ALDH1B1基因的上游區(qū)域rs7856735、rs12352894和rs2585668位點與飲酒行為有顯著性關聯(lián)，這一關聯(lián)結果在先前的酒依賴遺傳學研究中從未被報道過。還有，ADH基因簇和ALDH脫氫酶基因簇中一些先前研究的熱點基因在本次研究中并沒得到重復。這很可能是SNPs標記的密度還不夠，沒有覆蓋到先前的顯著性位點，例如：Affymetrix5.0 SNP芯片在ADH1B基因