丙酸氟替卡松的合成與質(zhì)量研究.pdf

1、丙酸氟替卡松是一種合成的三氟取代糖皮質(zhì)激素，為高度選擇性的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，臨床應(yīng)用于治療哮喘、過(guò)敏性鼻炎、慢性梗塞性肺炎、特應(yīng)性皮炎等。本文介紹了丙酸氟替卡松在治療鼻炎、哮喘和慢性梗塞性肺炎等方面的藥理作用：吸收、分布、消除的藥代動(dòng)力學(xué)特性；急性毒性反應(yīng)；以及丙酸氟替卡松的主要適應(yīng)癥和療效。 本文采用氟米松為原料，以高碘酸進(jìn)行氧化，氧化產(chǎn)物以丙酰氯進(jìn)行?；?，與N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯發(fā)生取代反應(yīng)，然后以甲醇進(jìn)行醇解并

2、用溴氟甲烷取代，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物丙酸氟替卡松，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行初步的優(yōu)化，總收率以氟米松計(jì)57％。合成的產(chǎn)品經(jīng)紫外-可見(jiàn)吸收光譜、質(zhì)譜、核磁共振譜及紅外吸收光譜確證結(jié)構(gòu)。熱分析結(jié)果表明，丙酸氟替卡松不含結(jié)晶水，熔點(diǎn)與文獻(xiàn)值一致。 之后對(duì)丙酸氟替卡松進(jìn)行質(zhì)量研究。按《中國(guó)藥典》2005版規(guī)定的方法，測(cè)試了丙酸氟替卡松的理化常數(shù)，如溶解性、熔點(diǎn)、紫外吸收光譜、百分吸光系數(shù)等。丙酸氟替卡松在DMSO和DMF中易溶，熔點(diǎn)為278℃～28

3、0℃，在甲醇中的最大吸收波長(zhǎng)是237 nm，百分吸光系數(shù)為362.33。選擇以甲醇-0.01M磷酸氫二銨溶液(以磷酸調(diào)至pH3.5)-乙腈(50：35：15)為流動(dòng)相，考察了最低檢測(cè)限，實(shí)驗(yàn)表明丙酸氟替卡松的最低檢測(cè)限為0.56 ng；并通過(guò)對(duì)樣品進(jìn)行高溫、酸、堿、氧化等破壞性實(shí)驗(yàn)，考察了該方法對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查的專屬性，經(jīng)考察該方法用于丙酸氟替卡松的有關(guān)物質(zhì)檢查靈敏度高，專屬性強(qiáng)。含量測(cè)定也采用HPLC法，通過(guò)對(duì)該方法的線性、重復(fù)性、穩(wěn)定

4、性等的考察，丙酸氟替卡松在7～35μg/ml范圍內(nèi)，濃度與峰面積呈良好線性關(guān)系，線性回歸方程A=11587C-3296.3，相關(guān)系數(shù)r=1.000；穩(wěn)定性試驗(yàn)表明丙酸氟替卡松在8小時(shí)內(nèi)是穩(wěn)定的，RSD為0.81％：同一樣品連續(xù)進(jìn)樣5次，RSD為0.57％，表明重復(fù)性良好；結(jié)果顯示采用所選方法測(cè)定含量結(jié)果準(zhǔn)確，操作簡(jiǎn)便，三批樣品的含量均符合要求。對(duì)樣品進(jìn)行了高溫、高濕、光照等影響因素考察。高溫在200℃的條件下，高濕在25℃、相對(duì)濕度為9

5、2.5％的條件下，光照在照度為4000 Ix±500 1x的條件下進(jìn)行，分別于第5、10天取樣考察。在40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％的條件下，進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，于第1、2、3、6月取樣考察；在25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％的條件下進(jìn)行長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，于第3、6月取樣考察。影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丙酸氟替卡松在高溫、高濕、強(qiáng)光照下均穩(wěn)定：加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明樣品在6個(gè)月內(nèi)未發(fā)生明顯變化。根據(jù)質(zhì)量研究的結(jié)果，擬定了丙酸氟替卡松的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案