替加氟復(fù)合脂質(zhì)體的研究.pdf

1、替加氟是一種治療肝臟腫瘤的常用藥物，但其毒副作用較大，并發(fā)癥較多，靶向性不強(qiáng)，使其對肝臟腫瘤疾病的治療受到限制。 研究目的：以脂質(zhì)體為藥物載體，以肝靶向、低毒與緩釋為目標(biāo)，以替加氟(Tegafur)為模型藥物，系統(tǒng)研究常規(guī)脂質(zhì)體、長循環(huán)脂質(zhì)體、長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體和磁性長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體、可控運動型雙脂質(zhì)體的處方、制備工藝、性質(zhì)、靶向性和藥動學(xué)規(guī)律。 方法：以脂質(zhì)體的包封率為指標(biāo)綜合評價，采用正交設(shè)計對制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，用反相

2、蒸發(fā)超聲法制得替加氟脂質(zhì)體，并考察脂質(zhì)體的凍干條件。同法制得替加氟長循環(huán)脂質(zhì)體、長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體、磁性長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體。通過膽固醇化寡核苷酸進(jìn)行普通脂質(zhì)體和磁性脂質(zhì)體之間的連接可制備成可控運動型雙脂質(zhì)體。采用原子力顯微鏡、透射電鏡、納米粒徑儀、X射線衍射儀、振動樣品磁強(qiáng)計、高效液相色譜儀等檢測其形態(tài)、粒徑、Zeta電位、磁性、磁性粒子晶樣分析等性質(zhì)。 結(jié)果：在選定波長下高液色相色譜中各輔料、組織血清中的物質(zhì)對替加氟的檢測無干擾。

3、替加氟常規(guī)脂質(zhì)體其最佳制備工藝為磷脂濃度為40mg.ml-1，藥脂比為1:40，超聲時間為6min，磷脂與膽固醇比為4:1，其平均包封率為(68.64％±1.68)％。平均粒徑為空白脂質(zhì)體44.1nm，常規(guī)脂質(zhì)體115.1nm，凍干脂質(zhì)體為83.2nm；Zeta電位為常規(guī)脂質(zhì)體-27.3±-7.50mv，凍干脂質(zhì)體-323±-6.39mv。替加氟長循環(huán)脂質(zhì)體為123.9nm，12h的累積釋放量不足10％。替加氟長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體的包封率為

4、67.71％，粒徑為88.7nm。在42℃加熱30min時，藥物釋放率85.2％達(dá)到最高值。調(diào)節(jié)鹽酸和PEG2000的量可以控制改良化學(xué)共沉淀法制備的磁性納米粒的粒徑在10至50nm之間，四氧化三鐵納米粒的粒徑減少主要是由于鹽酸與其反應(yīng)而致。替加氟磁性長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體電位為-38.7±0.80mv，PH值為7.42，其溫升與劑量、電流下場強(qiáng)呈直線正相關(guān)性；其飽和磁化強(qiáng)度約為36emu·g-1,具有超順磁性和強(qiáng)磁性；包封率為65.48％；

5、磁控并加熱的替加氟磁性長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體組的肝內(nèi)8h藥時曲線下面積是游離藥物組的17.45倍，是替加氟長循環(huán)脂質(zhì)體組的3.9倍；其肝外組織血漿、腎器官中比游離組低。其肝靶向效率達(dá)到73.9％。替加氟長循環(huán)脂質(zhì)體組半衰期比替加氟游離藥物組明顯延長?？煽剡\動型雙脂質(zhì)體的體外磁響應(yīng)性好，具有超順磁性和強(qiáng)磁性，綜合粒徑為134.3nm。 結(jié)論：替加氟復(fù)合脂質(zhì)體的制備條件溫和，簡單可行，制得的產(chǎn)品具有較好的穩(wěn)定性，顯著增加藥物在肝臟的分布，