中藥（新藥）臨床療效綜合評價方法學研究——生脈膠囊治療CHF臨床療效多屬性綜合評價.pdf

1、1、研究目的: 通過“生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的雙盲隨機對照試驗”，應用多屬性綜合評價的方法，研究和探討生脈膠囊對改善慢性充血性心力衰竭(CHF)病人的心功能、生存質量、及降低病死率的作用：初步建立生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效的多指標評價體系，并對該藥做出的多指標(多屬性)臨床療效綜合評價；通過本試驗研究探討并初步建立一套中藥(新藥)臨床試驗研究的臨床療效綜合評價方法和技術路線，為中藥(新藥)的研究及療效評

2、價提供一定的方法學技術平臺。 2、研究內容: 本研究以生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的隨機對照試驗為載體，通過心功能Ⅱ~Ⅳ級的心衰受試者，在基礎治療(包括洋地黃類藥物、利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和β-受體阻滯劑等藥物治療)的基礎上，隨機給予生脈膠囊和安慰劑治療，療程為6月，通過觀察生脈膠囊對心衰受試者的心功能、生存質量及病死率作用的研究，探討生脈膠囊對改善慢性充血性心力衰竭病人的臨床療效綜合評價方

3、法，初步建立生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效綜合評價指標體系，并對該藥做出多指標的臨床療效綜合評價，同時，借此實例為中藥(新藥)的臨床療效綜合評價方法的建立提供思路。 3、研究假說: 3.1 中藥(新藥)的臨床療效多屬性綜合評價，是否較現(xiàn)今常用醫(yī)學統(tǒng)計單個指標組間比較的顯著性檢驗療效判定方法更有意義? 3.2 是否可以建立合理的方法和模型來綜合評價中藥(新藥)的臨床療效并為其療效等級排序?

4、 4、研究解決的關鍵問題: 4.1 初步建立中藥生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效多屬性綜合評價的指標體系。 4.2 探討切實可行的中藥生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效多屬性綜合評價方法。 4.3 初步選擇并構建中藥生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效多屬性綜合評價的評價模型。 5、結果： 5.1 左室射血分數EF值： EF值三個時點的總體

5、分布特征服從正態(tài)分布，進行獨立樣本 t 檢驗：就診時兩組均數(Mean)分別為32.3300和32.9733，方差齊性 Levene 檢驗，Sig=0.984，P>0.9，按檢驗水準取α=0.05，可認為方差是齊性。獨立樣本t檢驗，取 Equal variancesassumed 的 Sig．(2-tailed)值0.516，P>0.05，安慰劑組和治療組 EF 值變化無顯著性差異；12周和24周時，安慰劑組和治療組EF值變化亦無顯著性

6、差異。 兩組EF值再分別作自身前后對照——配對樣本t檢驗：安慰劑組在就診時分別和試驗12周、24周進行對照，發(fā)現(xiàn)其自身前后的EF值并無顯著性差異(P>0.05)；治療組也作同樣對照，雖然EF值在三個時點的變化均無顯著性差異(P>0.05)。 5.2 NYHA 心功能分級 安慰劑組和治療組治療前后的非參數檢驗——Wilcoxon 檢驗：兩組治療前后心功能分級對照無顯著性差異 (P>0.05)。

7、 心功能分級自身前后對照——Wilcoxon 符號秩和檢驗：兩組心功能分級試驗前后自身對照結果得到，兩組試驗前后的心功能分級均有變化，有顯著性差異(P>0.05)。提示本試驗前后的受試者心功能是有變化的，同時從心功能均秩上來看，治療后的均秩較治療前為高，生脈膠囊對CHF受試者治療作用后的心功能是有改善的。 5.3 重大事件發(fā)生率和病死率 重大事件發(fā)生率安慰劑組為：7.7％，治療組為8.2％；病死率安慰劑組為：4

8、.8％，治療組為：3.1％；不良事件發(fā)生率安慰劑組為3.8％，治療組為1.5％。兩組 Chi—Square(X<'2>)檢驗有顯著性差異 (P<0.05)。 6．生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭臨床療效多屬性綜合評價 評價目的：從多維、多因素的角度評價生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效。 評價對象：生脈膠囊 6.1 層次分析綜合評價法 生脈治療組的綜合評價指數為 1.305

9、1，大于安慰劑組的綜合評價指數 0.8787，生脈膠囊對慢性充血性心力衰竭的臨床治療作用是正向性的，同時其綜合臨床療效評價的排秩高于安慰劑組。其中，左室射血分數EF值和中醫(yī)癥狀記分的綜合指數超過了安慰劑對照組的相應綜合指數。 6.2 構建TOPSIS理想點模型的TFOPSIS綜合評價法 結合Delphi 法專家評分建立的指標體系，基于歸一化后的原始數據矩陣，將“生脈膠囊治療CHF雙盲隨機對照臨床試驗”方案中的正理

10、想解和負理想解構成一個空間，待評價的治療組和安慰劑組各視為空間上的某一點，由此可獲得該點與正理想解和負理想解間的距離D<,i<'+>>和D<,i><'->(常用歐氏距離表示)，從而得出治療組方案和安慰劑組方案各自與正理想解的相對接近程度C<,i>值，根據C<,i>值大小來評價各自方案的優(yōu)劣，排序結果表明治療組的C<,i>值為0.9534 已然非常接近1，提示治療組接近正理想解，說明生脈膠囊組治療CHF很接近正理想方案；而安慰劑組相對接近

11、程度C<,i>值為 0.0535非常接近0，提示安慰劑組接近負理想解遠離正理想方案。 選擇構建的兩種臨床療效綜合評價模型：線性加權綜合評價法模型和 TOPSIS 理想點法模型，在目前已有的臨床數據基礎上，兩種模型對本實例“生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭雙盲隨機對照臨床試驗”的臨床療效綜合評價結果具有一致性——在基礎治療(包括洋地黃類藥物、利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和β-受體阻滯劑等藥物治療)的基礎上，治療組的

12、綜合指數高于安慰劑組，即：生脈膠囊組對CHF的臨床療效綜合評價排秩高于安慰劑對照組。 綜上所述，建立中藥(新藥)的臨床療效多屬性綜合評價，是較現(xiàn)今常用醫(yī)學統(tǒng)計對單個指標組間比較的顯著性檢驗療效判定方法更有意義的；可以建立合理的方法和模型來綜合評價中藥 (新藥)的臨床療效并為其療效等級排序。 結論: 中藥(新藥)臨床療效綜合評價的兩種方法及模型的初步建立 1．明確評價對象：某種(某幾種)或某

13、類(某幾類)中藥(新藥) 2．確定評價的目的：應用多屬性(多指標)來綜合評價各中藥(新藥)在治療某種病證或某類病證上的臨床療效結局 3．建立臨床療效的綜合評價指標體系 3.1 Delphi 法篩選指標及定權：采用“文獻資料分析優(yōu)選法”選取相對應病證的臨床療效評價指標，設計專家調查表，結合“專家經驗挑選法”篩選指標并評分定權，專家以15～50人為宜。 3.2 Saaty’s 權重估計法

14、 3.2.1 建立遞階層次結構，形成目標樹圖 3.2.2 采用Saaty的1—9標度法將評價指標進行對比打分 3.2.3 建立指標成對比較判斷優(yōu)選矩陣 3.2.4 用近似解法求各指標的權重： W‘<,i>=m<平方根a<,i1>a<,i2>…a<,im> 3.2.5 進行一致性檢驗：當判斷矩陣階數<2時，CI<0.10 時；當判斷矩陣階數>2時，計算隨機一致性比例CR，當隨機一致性

15、比例CR<0.10時，通常認為判斷矩陣具有滿意的一致性，可能無邏輯混亂，即通過計算得到的各項權重是可以接受的。 3.2.6 通過“乘積法”計算出各次級指標的權重，最后計算最下層(方案層)指標的組合權重向量C<,i>。 4．選擇和構建綜合評價模型： 4.1 線性加權綜合法(“加法”合成法)模型：計算綜合評價指數 ，對中藥 (新藥)的臨床療效總評價指標進行綜合評估。 4.2 ToPsis 理

16、想點模型： 4.2.1 原始數據收集：設有n個評價對象，m個評價指標，得到一個n×m的原始數據矩陣 4.2.2 建立同趨勢化的原始數據矩陣：研究中常用的方法是高優(yōu)指標轉化法，相對數低優(yōu)指標用差值法 (1一x)轉化；絕對數低優(yōu)指標用倒數法轉化。 差值法公式：X’<,nm>=1—X<,nm 倒數法公式：X’<,nm>=X/1<,nm> 4.2.3 對同趨勢化后的原始數據矩陣進行歸一

17、化處理且建立歸一化矩陣Z 4.2.4 根據歸一化矩陣Z得最優(yōu)向量和最劣向量 (即正理想解和負理想解)正理想解Z<,i><'+>=(z<,il><'+>，z<,i2><'+>……z<,im><'+>)負理想解z<,i><'->=(z<,il><'->，z<,i2><'->……z<,im><'->) 式中，i=1，2……n；j=l，2……m。z<,i><'+>和z<,i><'->分別表示評價對象的最大值和最小值。