腸道病毒71型滅活疫苗批間一致性臨床試驗研究.pdf

1、研究目的：
　　手足口病(Hand, foot and mouth disease，HFMD)是一種兒童常見的腸道病毒傳染病，主要由腸道病毒71型(Enterovirus type71，EV71)和柯薩奇病毒A組16型(Coxsackievirus A16，CVA16)引起。近年來，許多國家和地區(qū)發(fā)生多次大規(guī)模的HFMD疫情暴發(fā)流行，我國HFMD發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年大幅上升的趨勢，其中EV71型HFMD重癥和死亡病例更是明顯增多，對嬰

2、幼兒的健康甚至生命構(gòu)成重大威脅，給家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而EV71感染尚無特效的治療藥物。因此，盡早研制出安全有效的疫苗，對EV71型HFMD疫情的防控具有重要的意義。
　　近幾年，EV71疫苗研發(fā)進(jìn)展迅速，我國3家疫苗公司研制的EV71滅活疫苗均已完成Ⅲ期臨床觀察，進(jìn)入臨床審評階段。根據(jù)世界衛(wèi)生組織及國家食品藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)規(guī)定，新疫苗在申請生產(chǎn)批件之前，需開展批間一致性臨床研究，以驗證疫苗生產(chǎn)過程的一致性。

3、>　　本研究基于北京微谷生物醫(yī)藥有限公司研制的EV71滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗，研究目的是考核連續(xù)三批EV71滅活疫苗的免疫原性與安全性。
　　研究方法：
　　1.研究對象:EV71滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗中的所有受試者。
　　2.研究設(shè)計:EV71滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗采用了多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰荊對照的臨床試驗設(shè)計。以知情同意、自愿參加為原則，受試者按照1∶1∶1∶3的比例隨機(jī)分配到三批次試驗疫苗組或安慰劑對照組，按照0、

4、28天的免疫程序進(jìn)行兩劑肌肉注射。連續(xù)三批次試驗疫苗的規(guī)格為320U/0.5ml（含鋁佐劑），安慰劑對照的規(guī)格為0U/0.5ml（含鋁佐劑）。
　　免疫原性評價:受試者在第0天和第56天分別采集3ml血清樣本，對采集到的血清樣本進(jìn)行抗EV71中和抗體（Neutralizing antibody，NTAb）檢測。
　　安全性評價:所有受試者監(jiān)護(hù)人在日記卡上自行記錄每針次疫苗接種后第0-7天發(fā)生的征集性癥狀/體征以及第0-28天

5、發(fā)生的非征集性癥狀/體征。
　　3.統(tǒng)計方法:使用SPSS18.0和StataSE12.0統(tǒng)汁分析軟件，統(tǒng)計學(xué)顯著性檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P≤0.05作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。定量資料中服從正態(tài)分布的采用參數(shù)檢驗;不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗。定性資料一般采用x2檢驗或Fisher檢驗。免疫原性批間一致性評價等效區(qū)間預(yù)設(shè)為[0.67，1.5]。
　　研究結(jié)果：
　　1.總體情況:共招募12385名6-35月齡健康志愿者，2140

6、名志愿者入組前被排除，10245名受試者隨機(jī)分配到三批次試驗疫苗組或安慰劑對照組。其中，70名受試者免前采血脫落，剩余7263名受試者免前抗體陰性，2912名受試者免前抗體陽性。
　　2.免疫原性評價結(jié)果:全程免疫后，全人群批次1、2、3的幾何平均滴度(GeometricMean Titer，GMT)依次為706.55U/ml、793.46U/ml和870.09U/ml，三批次疫苗組間GMT差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002);免前

7、陰性組批次1、2、3的GMT依次為407.04U/ml、468.11U/ml和520.61U/ml，三批次疫苗組間GMT值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001);免前陽性組批次1、2、3的GMT依次為2704.03U/ml、3191.99U/ml和2925.44U/ml，三批次疫苗組間GMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.262)。
　　無論全人群、免前陰性人群還是免前陽性人群，三批次疫苗組間兩兩比較的GMT比值及其95％可信區(qū)間均落在預(yù)先