遺傳印記效應(yīng)檢驗(yàn)及基于單倍型推斷Hardy-Weinberg平衡律檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法研究.pdf

1、目的: 越來(lái)越多的研究顯示一個(gè)個(gè)體的同源染色體（或相應(yīng)的一對(duì)等位基因）因分別來(lái)自其父方或母方，而出現(xiàn)功能上的差異，因此當(dāng)它們其一發(fā)生改變時(shí)，所形成的表型也有不同，這種現(xiàn)象稱為遺傳印記。對(duì)于二等位基因標(biāo)記位點(diǎn)，C-PAT(combined parental-asymmetry test)方法是一種檢驗(yàn)效能較高的檢驗(yàn)定性性狀遺傳印記效應(yīng)的方法。但是，該方法只利用了核心家庭中患病小孩的信息，而無(wú)法利用正常小孩的信息。本文通過(guò)合并核心家庭中正常

2、小孩信息構(gòu)造出新的統(tǒng)計(jì)量，充分利用所得到的家庭成員基因信息對(duì)遺傳印記進(jìn)行檢驗(yàn)。另外，對(duì)于多位點(diǎn)相(phase)未知的基因型數(shù)據(jù)，單倍型推斷起著重要的作用。在病例-對(duì)照研究中，人們已提出了單倍型與疾病的關(guān)聯(lián)分析方法，但這些方法都要求多位點(diǎn)上的單倍型頻率滿足Hardy-Weinberg平衡律(HWE)。目前，檢驗(yàn)基于單倍型Hardy-Weinberg平衡律是否成立的常用方法是擬合優(yōu)度檢驗(yàn)。然而，當(dāng)位點(diǎn)數(shù)目增加時(shí)，該方法的自由度將會(huì)急劇增加，

3、從而大大地影響其檢驗(yàn)效能。
　　 方法:
　　 (1)對(duì)于定性性狀的遺傳印記檢驗(yàn)方法，當(dāng)父、母親基因型都不缺失時(shí)，作者提出了 PATu(parental-asymmetry test with both parents byincorporating unaffected children)檢驗(yàn)方法。該方法將核心家庭中所有患病小孩與正常小孩的信息合并到檢驗(yàn)中來(lái)。當(dāng)父、母中有一人的基因型缺失時(shí)，作者提出了1-PATu(pa

4、rental-asymmetry test with one parent byincorporating unaffected children)檢驗(yàn)方法。將PATu與-PATu方法進(jìn)行合并，作者構(gòu)造出C-PATu統(tǒng)計(jì)量，C-PATu方法既適用于父、母親基因型都不缺失的家庭數(shù)據(jù)又適用于父、母中有一人的基因型缺失的家庭數(shù)據(jù)。
　　 (2)分別引入Niu模型（NM模型）與親緣系數(shù)模型（IM模型），該兩種模型都各有一個(gè)用于衡量HWE

5、是否成立的參數(shù)。另外，根據(jù)所收集到的樣本數(shù)據(jù)建立觀察數(shù)據(jù)的似然函數(shù)與對(duì)應(yīng)模型下完整數(shù)據(jù)的似然函數(shù)。為了估計(jì)參數(shù)，分別用EM算法與ECM算法進(jìn)行極大似然估計(jì)，進(jìn)而，建立基于NM模型的似然比統(tǒng)計(jì)量LRT1與基于IM模型的LRT2統(tǒng)計(jì)量，用于檢驗(yàn)基于單倍型的HWE是否成立。
　　 結(jié)果:
　　 (1)模擬研究顯示C-PATu統(tǒng)計(jì)量在無(wú)遺傳印記的零假設(shè)下能很好地控制犯第Ⅰ類錯(cuò)誤的概率;當(dāng)遺傳印記效應(yīng)存在時(shí)，C-PATu統(tǒng)計(jì)量的檢

6、驗(yàn)效能比現(xiàn)有檢驗(yàn)方法的檢驗(yàn)效能要高很多。將C-PATu方法運(yùn)用到Framingham心血管疾病數(shù)據(jù)，其結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了C-PATu方法的優(yōu)勢(shì)。
　　 (2)模擬了HWE、NM、IM與人群分層四種模型。模擬結(jié)果顯示，在單倍型頻率估計(jì)方面，EM算法與基于親緣系數(shù)模型的單倍型推斷方法估計(jì)效果相似，而基于Niu模型的單倍型推斷方法估計(jì)只在Niu模型的模擬背景下才優(yōu)于前兩種方法。而對(duì)于兩種基于單倍型推斷的HWE檢驗(yàn)方法，基于Niu模型的似

7、然比檢驗(yàn)方法能有效地控制第Ⅰ類錯(cuò)誤率，而基于親緣系數(shù)模型的似然比檢驗(yàn)方法比較保守。另外，除了Niu的模型之外，基于親緣系數(shù)模型的似然比檢驗(yàn)方法的檢驗(yàn)效能比基于Niu模型的似然比檢驗(yàn)方法的檢驗(yàn)效能要高。
　　 結(jié)論:
　　 (1)通過(guò)合并核心家庭中正常小孩信息得到的新的統(tǒng)計(jì)量C-PATu能有效地控制犯第Ⅰ類錯(cuò)誤的概率，其檢驗(yàn)效能改善很多，從而能更加有效地檢驗(yàn)致病基因是否具有遺傳印記效應(yīng)。
　　 (2)兩種基于單倍型