用于一般系譜的單倍型推斷方法.pdf

1、大量SNP標(biāo)記的出現(xiàn)，使以單個標(biāo)記為中心的關(guān)聯(lián)分析方法逐漸轉(zhuǎn)變成以單倍型為主的關(guān)聯(lián)分析方法。以單倍型為主的分析方法的首要問題是如何獲取單倍型。通過實驗手段獲取單倍型成本較高，利用基因型數(shù)據(jù)通過單倍型推斷獲取單倍型是當(dāng)前首選方法。 針對一般系譜和緊密連鎖的SNP標(biāo)記，本研究提出了一種快速和準(zhǔn)確的單倍型推斷方法。該方法通過三步六條規(guī)則，利用親子關(guān)系確定有序基因型，逐步剔除多余的單倍型，最后通過最大似然法確定單倍型組合。利用SIMPE

2、D程序模擬數(shù)據(jù)驗證在不同系譜大小，不同標(biāo)記數(shù)目和不同標(biāo)記基因型缺失率等參數(shù)組合條件下，單倍型推斷方法的效率和準(zhǔn)確性，并與PEDPHASE程序作比較。結(jié)果表明我們的方法的運(yùn)行速度和準(zhǔn)確性都優(yōu)于PEDPHASE。我們的方法的運(yùn)行速度比PEDPHASE快10～15倍；準(zhǔn)確性比PEDPHASE高4～10％。同時結(jié)果還說明了我們的方法的準(zhǔn)確性幾乎不受系譜大小、標(biāo)記數(shù)目和標(biāo)記基因型缺失率的影響。 在零重組單倍型推斷方法的基礎(chǔ)上，本研究又提出

3、了有重組的單倍型推斷方法。同樣，該方法也是三步六規(guī)則，利用親子關(guān)系確定有序基因型，逐步剔除多余的單倍型，最后通過最大似然法確定單倍型組合。與零重組單倍型推斷方法不同的地方在于本方法的六條規(guī)則要按標(biāo)記順序正向和反向運(yùn)行兩次，同時本方法第五條規(guī)則中的閾值與零重組單倍型推斷方法不同，由零重組數(shù)閾值變成最小重組數(shù)閾值。同樣該方法也通過SIMPED模擬不同系譜大小、標(biāo)記數(shù)目、標(biāo)記間重組率和標(biāo)記基因型缺失率等共81種參數(shù)組合情況下的標(biāo)記基因型數(shù)據(jù)，

4、從而對算法的效率和準(zhǔn)確性進(jìn)行驗證，并與PEDPHASE進(jìn)行比較。結(jié)果說明我們的方法具有較高的效率和準(zhǔn)確性，在絕大多數(shù)的情況下要優(yōu)于PEDPHASE。 在對上述單倍型推斷算法進(jìn)行驗證的同時，我們還分析系譜大小和結(jié)構(gòu)、標(biāo)記數(shù)目、標(biāo)記基因型缺失率和標(biāo)記間重組率對單倍型推斷的影響。 隨著系譜變大，單倍型推斷算法運(yùn)行時間也增長。一般情況下，單倍型推斷的準(zhǔn)確性會隨著系譜增大而降低；但是在零重組的條件下，單倍型推斷的準(zhǔn)確性有隨著系譜增

5、大而提高的趨勢；系譜中基礎(chǔ)群個體比例的增加會降低單倍型推斷的準(zhǔn)確性。 標(biāo)記數(shù)目的增加會加長單倍型推斷算法的運(yùn)行時間。在標(biāo)記間重組率較大的情況下，單倍型推斷的準(zhǔn)確性會隨著標(biāo)記數(shù)目的增加而明顯降低；當(dāng)標(biāo)記間重組率較小時，這種降低的趨勢就變得不明顯了。 標(biāo)記間重組率對單倍型推斷的影響非常大。在零重組的條件下，單倍型推斷的準(zhǔn)確率相當(dāng)高，可以接近和達(dá)到1；在有重組的情況下，單倍型推斷的準(zhǔn)確率會隨著重組率的增加而降低，且變化明顯。同