細(xì)胞色素P4502D6-10基因多態(tài)性對(duì)術(shù)后曲馬多藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的影響.pdf

1、第一部分細(xì)胞色素P4502D6*10基因多態(tài)性對(duì)術(shù)后曲馬多藥代動(dòng)力學(xué)的影響
　　研究目的:
　　曲馬多是一種麻醉鎮(zhèn)痛藥，用于緩解中重度疼痛，它主要由CYP2D6酶代謝。細(xì)胞色素P450(CYP)基因編碼細(xì)胞色素超家族酶系，它影響了臨床四分之一的處方藥物的代謝。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，曲馬多的鎮(zhèn)痛效果個(gè)體差異很大，副反應(yīng)也有易感性，而CYP2D6的基因多態(tài)性會(huì)影響CYP2D6酶的功效，由此可能影響曲馬多的藥代動(dòng)力學(xué)及藥物效力。CYP2

2、D6*10等位基因突變?cè)谥袊?guó)人群中最常見。CYP2D6*10等位基因突變對(duì)臨床病人曲馬多藥代動(dòng)力學(xué)的研究還是空白。我們研究CYP2D6*10等位基因突變對(duì)臨床術(shù)后病人曲馬多藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
　　研究方法:
　　45例進(jìn)行胃腸道手術(shù)的患者納入此研究中。抽取外周血，由聚合酶鏈—限制性內(nèi)切酶反應(yīng)對(duì)P4502D6*10基因進(jìn)行分型。術(shù)后給予病人靜脈100毫克曲馬多，然后分別在12個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取病人靜脈血測(cè)定曲馬多和O-去甲基曲馬多的

3、濃度。根據(jù)CYP2D6*10基因型，病人可分為3組，即野生型，雜合子突變型，純合子突變型。藥代動(dòng)力學(xué)模型用非房室模型，計(jì)算曲馬多和O-去甲基曲馬多的峰時(shí)間(Tmax)、峰濃度(Cmax)，清除半衰期(T1/2)，血漿清除率(CL)，曲線下面積(AUC)，平均滯留時(shí)間(MRT)。三組間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。
　　研究結(jié)果:
　　45例病人中CYP2D6*10基因分型的結(jié)果是野生組(w/w)組n=14，突變雜合子(w/m)組n

4、=16，突變純合子組(m/m)組n=15，基因的突變率是51％，基因分型符合哈-溫平衡（x2=3.75，p＞0.05）。野生型與突變雜合子，突變純合子組相比，曲馬多的曲線下面積(AUC)增大，清除半衰期(T1/2)和平均滯留時(shí)間(MRT)延長(zhǎng)，血漿清楚率降低(CL)(p＜0.05)，峰濃度逐漸升高(Cmax)(p＞0.05)，峰時(shí)間逐漸縮短(p＞0.05)。突變純合子組與雜合子組相比，O-甲基曲馬多的T1/2,縮短，MRT延長(zhǎng)，AUC減

5、小(p＞0.05），與野生型相比，突變純合子組CL下降((p＞0.05)，AUC增大(p＞0.05）。曲馬多的T1/2，AUC0-∞, CL和MRT在野生型和突變純合子組病人中有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）.
　　研究結(jié)論:
　　CYP2D6*10基因突變純合子組比較于野生組明顯減緩和降低了對(duì)曲馬多的代謝。CYP2D6*10基因多態(tài)性是影響曲馬多藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體化差異的重要基因因素。
　　第二部分細(xì)胞色素P4502D6

6、*10基因多態(tài)性對(duì)術(shù)后曲馬多藥效動(dòng)力學(xué)的影響
　　研究目的:
　　疼痛敏感性存在個(gè)體差異，在治療疼痛時(shí)也表現(xiàn)明顯的個(gè)體差異。這方面除了社會(huì)環(huán)境等影響因素，基因型的不同可能是主要的因素。細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)基因編碼細(xì)胞色素超家族酶系，它影響了臨床四分之一處方藥物的代謝。曲馬多是一種麻醉鎮(zhèn)痛藥，用于緩解中重度疼痛，它主要由CYP2D6酶代謝，而其代謝物M1的鎮(zhèn)痛作用比其母體要強(qiáng)。CYP2D6的基因多態(tài)性影響曲馬

7、多的藥代動(dòng)力學(xué)從而可能曲馬多藥效學(xué)。CYP2D6*10等位基因在中國(guó)人群中最常見。本研究盡量減少其他藥物對(duì)術(shù)后病人疼痛的影響，探求CYP2D6*10等位基因突變對(duì)術(shù)后病人曲馬多藥效動(dòng)力學(xué)的影響。并觀察用藥后的副作用，探求CYP2D6*10基因多態(tài)性對(duì)藥物副作用的影響。為以后個(gè)體化藥物的選擇和劑量選定做探索。
　　研究方法:
　　本研究采用前瞻對(duì)照方法。45例進(jìn)行無痛人流的患者納入此研究中。術(shù)前抽取外周血，P4502D6*10

8、基因多態(tài)性由聚合酶鏈—限制性內(nèi)切酶反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行手術(shù)麻醉，給予病人靜脈曲馬多和異丙酚。收集研究對(duì)象的一般人口學(xué)資料，手術(shù)時(shí)間和異丙酚用量等資料，然后分別在術(shù)后7個(gè)時(shí)間點(diǎn)根據(jù)口述評(píng)定量表法(VNRS)評(píng)估病人的疼痛評(píng)分。并記錄病人的副反應(yīng)和滿意度。CYP2D6*10基因型分為3組:野生型，雜合子突變型，純合子突變型?；蛐陀霉仄胶膺M(jìn)行卡方檢驗(yàn)。其他數(shù)據(jù)匯總采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　研究結(jié)果:

9、
　　45例病人中CYP2D6*10基因分型的結(jié)果是野生組(w/w)組n=12，突變雜合子(w/m)組n=16，突變純合子組(m/m)組n=17，基因的突變率是56％，基因分型例數(shù)符合哈-溫平衡（x2=3.53，p＞0.05）。人口學(xué)一般資料和圍術(shù)期一般情況兩者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。突變純合子組與野生型和雜合子組相比，術(shù)后疼痛評(píng)分(采用口頭數(shù)字評(píng)分法VNRS)明顯增大(p＜0.05);曲馬多的用量，突變型純合子組明顯增加(p＜0.05)