含黃素氧化酶3基因多態(tài)性對鹽酸伊托必利藥代動力學(xué)的影響.pdf

1、目的：測定三種常見FMO3突變等位基因在中國漢族健康人群中的發(fā)生頻率，同時在健康男性體內(nèi)研究FMO3基因多態(tài)性對伊托必利藥代動力學(xué)的影響。 研究方法：采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法對FMO3 E158K、E308G和S147S進行基因型分析。挑選出FMO3 E158K、E308G和S147S均為野生型純合子(FMO3*W/*W)個體6名、FMO3 E158K、E308G連鎖突變型純合子(FMO

2、3*L/*L)個體6名、FMO3 S147S突變型純合子個體(FMO3*S/*S)6人共18人，進行臨床試驗。試驗當(dāng)日早上空腹口服50mg伊托必利，分別于0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、24小時采5mL外周靜脈血，采血后半小時內(nèi)進行離心和分離血漿，運用HPLC-MS法測定血漿中伊托必利及其代謝產(chǎn)物濃度，分析比較不同基因型間伊托必利及其代謝產(chǎn)物各藥代動力學(xué)參數(shù)的差異。 結(jié)果：對27

3、4名健康志愿者進行了FMO3 S147S、E158K、E308G基因分型，測得FMO3 S147S基因頻率為25.9％，E158K基因頻率為20.3％，F(xiàn)MO3 E308G基因頻率為20.1％。等位基因頻率符合Hardy-Weinberg平衡。E158K和E308G基因是連鎖的。比較不同基因型間各藥代動力學(xué)參數(shù)，伊托必利和伊托必利N-oxide的Cmax、AUC0-24h、AUC0-∞在組間存在差異且均具有統(tǒng)計學(xué)意義。FMO3FMO3*

4、S/*S和FMO3*L/*L組伊托必利Cmax分別是FMO3*W/*W高1.4倍和2.1倍(P<0.05)，伊托必利N-oxide Cmax分別比FMO3*W/*W組低12.5％和34.1％(P<0.05)；FMO3 *S/*S組和FMO3*L/*L組伊托必利AUC0-24h分別比FMO3*W/*W組高1.4倍和2.3倍(P<0.05)，伊托必利N-oxide AUC0-24h分別比FMO3*W/*W組低22.6％和40.5％(P<0.

5、05)；FM03*W/*W組口服清除率(CL/F)、血漿AUC比率(AR0-24)和尿液代謝率(MR0-6h,MR0-12h)均顯著高于FM03*S/*S和FMO3*L/*L組，具有統(tǒng)計學(xué)差別。FMO3*S/*S組和FMO3*L/*L組其他藥代動力學(xué)參數(shù)與FMO3*W/*W組未見統(tǒng)計學(xué)差異(除FMO3*S/*STmax外)。 結(jié)論：FMO3 E158K、E308G和S147S均為中國人群中的常見突變，E158K和E308G基因是