甲巰咪唑?qū)σ镣斜乩巹?dòng)學(xué)的影響及其與FMO3基因多態(tài)性的關(guān)系.pdf

1、目的：在中國漢族人群中檢測FM03N61K突變的等位基因頻率，并在臨床試驗(yàn)中研究甲巰咪唑是否會對伊托必利的代謝有抑制作用，進(jìn)而導(dǎo)致其在人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的改變以及這種相互作用是否與FM03的基因多態(tài)性有關(guān)。 研究方法：采用聚合酶鏈反應(yīng)－限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）的方法對503名男性健康受試者進(jìn)行基因分型，選擇8名野生純合子（158EE/308EE）、7名突變純合子（158KK/308GG）基因型的受試者。采用雙周期平

2、行對照實(shí)驗(yàn)，將入選的受試者隨機(jī)編號。第一周期，實(shí)驗(yàn)當(dāng)日早晨，受試者全部空腹口服50mg伊托必利，采集0-36h外周靜脈血；一周洗脫期后，進(jìn)行第二階段試驗(yàn)，早晨受試者全部空腹口服甲巰咪唑20mg，40分鐘之后全部口服50mg伊托必利，之后采集0-36h外周靜脈血。用HPLC-MS的方法檢測血液中伊托必利及其代謝產(chǎn)物的濃度。比較血漿藥時(shí)曲線下面積（AUC）、血藥峰值（Cmax）和半衰期（T1/2），以觀察甲巰咪唑在體內(nèi)對伊托必利的動(dòng)力學(xué)參數(shù)

3、的影響，并分析不同基因組之間這種影響是否有差別。 結(jié)果：對503名健康志愿者進(jìn)行了FMO3 E158K、E308G、N61K基因分型，等位基因頻率分別為19.1％，19.8％和0.8％。等位基因頻率符合Hardy-Weinberg平衡。服用甲巰咪唑后伊托必利的Cmax、AUC0-36h、AUC0-∞以及t1/2顯著增加，P值分別0.023、0.004、0.005和0.000，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。服用甲巰咪唑之后伊托必利N-oxide

4、的AUC0-36h以及伊托必利的口服清除率CL（oral）顯著減少，P值分別為0.003和0.005。E158K和E308G聯(lián)合突變之后伊托必利的AUC0-∞顯著增加，P=0.027，但是基因型和服用甲巰咪唑的交互作用不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論：從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，F(xiàn)MO3N61K突變的等位基因頻率為0.8％，給予臨床劑量的甲巰咪唑后，可以對伊托必利的藥物代謝動(dòng)力學(xué)有顯著的影響，這種影響在人群中普遍存在，與FMO3的基因型沒有顯著相關(guān)