甘草次酸衍生物藥效學(xué)篩選及相關(guān)機(jī)制的探討.pdf

1、甘草次酸類衍生物藥理學(xué)作用十分廣泛，開發(fā)前景遠(yuǎn)大。為了保持和增強(qiáng)活性，減少副作用，合成了兩個系列新的甘草次酸衍生物。我們從抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、抗菌四方面對這些新化合物進(jìn)行了活性研究，同時(shí)還利用理論方法對其可能的類固醇激素相關(guān)機(jī)制進(jìn)行初步探討。 1．抗炎作用 采用二甲苯致小鼠耳腫、醋酸致小鼠血管通透性增高、角叉菜致大鼠足腫等炎癥模型對甘草次酸的抗炎活性進(jìn)行篩選。甘草次酸衍生物GTA-1、GTA-2、GTA-3、GTA-6、G

2、TA-7、GTA-8、GTA-10、GTA-12、GTA-13、GTA-14、GTA-15、GTA-18在50mg/kg劑量時(shí)對二甲苯致小鼠耳腫有抑制作用。GTA-7、GTA-8、GTA-10、GTA-12、GTA-15在50mg/kg劑量時(shí)均能夠明顯的抑制醋酸引起的毛細(xì)血管通透性的增加。甘草次酸衍生物GTA-2、GTA-3、GTA-4、GTA-5、GTA-6、GTA-8在50mg/kg劑量時(shí)能夠明顯抑制角叉菜所致足腫脹。其中，化合物G

3、TA-2、GTA-3、GTA-6、GTA-8、GTA-10、GTA-12、GTA-15至少在兩個模型中均有抑制炎癥功效。GTA-2、GTA-3、GTA-8、GTA-15的抗炎作用與同劑量的地塞米松相當(dāng)，GTA-2的抗炎活性呈劑量依賴性。故本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明甘草次酸衍生物具有很強(qiáng)的抗炎活性。 2．鎮(zhèn)痛作用 外周鎮(zhèn)痛模型中，GTA-2、GTA-4、GTA-8在50mg/kg劑量時(shí)對醋酸引起的小鼠扭體反應(yīng)均有抑制作用，抑制強(qiáng)度順

4、序?yàn)镚TA-2>GTA-4>GTA-8，其中GTA-2的抑制強(qiáng)度與等劑量阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)，GTA-2呈現(xiàn)劑量依賴性而在中樞性鎮(zhèn)痛模型－熱板實(shí)驗(yàn)中，該類化合物基本對小鼠舔足時(shí)間無影響。故甘草次酸衍生物的鎮(zhèn)痛作用環(huán)節(jié)主要是外周神經(jīng)。 3．鎮(zhèn)咳作用 鎮(zhèn)咳實(shí)驗(yàn)中，我們采用了氨水引咳和SO2引咳兩種動物模型來評價(jià)甘草次酸衍生物的活性。GTA-2、GTA-4、GTA-6、GTA-8在50mg/kg劑量時(shí)對氨水起的小鼠咳嗽有抑制

5、作用；GTA-1、GTA-2、GTA-3、GTA-4、GTA-5、GTA-6、GTA-8在50mg/kg時(shí)對SO2引起的小鼠咳嗽有抑制作用。其中，GTA-2、GTA-4、GTA-6、GTA-8四個化合物在兩個模型中均有作用，鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)度均低于等劑量的對照藥可待因，GTA-2在兩個動物模型中都呈劑量依賴性。故此類化合物具有一定鎮(zhèn)咳作用。 4．抑菌作用 我們還用MIC法篩選甘草次酸類衍生物的抗菌活性。結(jié)果表明，化合物的抗菌活

6、性極弱。 5．機(jī)制的理論研究 通過比較了甘草次酸類化合物與類固醇激素3D結(jié)構(gòu)，表明它們在結(jié)構(gòu)上具有相似性。我們采用以具有同源性的類固醇激素受體和代謝酶作為受體，以類固醇激素為陽性對照配體，用對接的方法，研究甘草次酸及其預(yù)測代謝產(chǎn)物與受體的結(jié)合能力。結(jié)果表明，甘草次酸和脫氧甘草次酸與受體幾乎沒有結(jié)合能力；與3α-、3β20α-脫氫酶可能存在相互作用；代謝產(chǎn)物與酮基異構(gòu)酶存在相互作用；甘草次酸衍生物與受體和酶都沒有結(jié)合能力，