有機(jī)物分子結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征及定量構(gòu)譜關(guān)系研究.pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)作為藥物設(shè)計(jì)研究中一個(gè)重要的計(jì)算方法和常用手段，其核心內(nèi)容是考察和分析分子結(jié)構(gòu)特征與物化性質(zhì)或生物活性之間的定量相關(guān)關(guān)系。近年來(lái)，QSAR技術(shù)對(duì)有機(jī)合成化學(xué)、藥物化學(xué)及藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展起到了巨大的推動(dòng)作用，已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一個(gè)強(qiáng)有力工具。作為定量構(gòu)效關(guān)系一個(gè)新興的分支學(xué)科，定量構(gòu)譜關(guān)系（qua

2、ntitative structure-spectrum relationship，QSSR）是以QSAR技術(shù)來(lái)研究分析儀器得到的譜學(xué)數(shù)據(jù)，通過(guò)理論模擬波譜特征。由于較多情況下化合物的結(jié)構(gòu)與譜學(xué)數(shù)據(jù)之間并非簡(jiǎn)單地呈現(xiàn)線性關(guān)系，并且譜學(xué)數(shù)據(jù)自身存在復(fù)雜性和多樣性，因此對(duì)其正確地模擬和預(yù)測(cè)仍存在一定困難。本文在該領(lǐng)域進(jìn)行了有益的探討，通過(guò)研究新的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)表征方法分析了有機(jī)化合物及生物分子的幾類(lèi)譜學(xué)行為，得到了較滿(mǎn)意的結(jié)果。
　　本

3、文在實(shí)驗(yàn)室已有的良好基礎(chǔ)上，應(yīng)用和發(fā)展了基于分子二維結(jié)構(gòu)信息的原子電性作用矢量(AEIV)、分子電性作用矢量(MEIV)和分子電性雜化作用矢量(MEHIV)；結(jié)合多元線性回歸(MLR)、逐步回歸(SMR)、遺傳算法(GA)、偏最小二乘法(PLS)、支持向量機(jī)(SVM)等變量篩選方法和QSAR建模技術(shù)，對(duì)有機(jī)化合物的譜學(xué)性質(zhì)作了定量構(gòu)譜關(guān)系研究，多數(shù)體系取得了與文獻(xiàn)相近或者更優(yōu)的結(jié)果。本文開(kāi)展的工作主要有以下幾個(gè)方面：
　　①基于分

4、子二維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，提出了表征分子局部化學(xué)微觀環(huán)境和雜化狀態(tài)的結(jié)構(gòu)描述子：原子電性作用矢量(atomic electronegativity interaction vector，AEIV)和原子雜化狀態(tài)指數(shù)(atomic hybridization state index，AHSI)。采用該方法對(duì)42種吖啶酮生物堿和24種喹啉酮生物堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，并以此建立起模擬碳原子核磁共振化學(xué)位移的多元線性回歸方程，所得模型復(fù)相關(guān)系數(shù)R以及留一法交互

5、校驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)RCV分別為0.957，0.956和0.983，0.981。此外，對(duì)35種萘系衍生物共計(jì)375個(gè)等價(jià)碳原子進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，所得模型的R、交互檢驗(yàn)RCV及均方根誤差RMS分別為：0.951、0.949和5.365。通過(guò)嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)診斷和模型驗(yàn)證，結(jié)果表明所建模型具有較好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力。
　　②考慮到分子中雜化狀態(tài)對(duì)原子軌道電負(fù)性的影響，建立了一種新型結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征方法：分子電性雜化作用矢量(molecular elec

6、tronegativity interaction vector with hybridization，MEHIV)。采用該矢量對(duì)烷烴、芳香烴、脂肪醇、脂肪族醛和酮等5類(lèi)有機(jī)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征并與其離子遷移譜約化遷移常數(shù)K0建立了多元線性回歸模型，所得模型復(fù)相關(guān)系數(shù)R為：0.915、0.926、0.978、0.978、0.990，標(biāo)準(zhǔn)偏差SD分別為：0.044、0.053、0.042、0.034、0.030。模型相關(guān)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明MEHI

7、V描述子具有物化意義明確、分子結(jié)構(gòu)表達(dá)能力較強(qiáng)及表現(xiàn)形式直觀等優(yōu)點(diǎn)。
　?、圻M(jìn)一步探討MEHIV的適用性。嘗試使用MEHIV對(duì)190個(gè)雙質(zhì)子化肽離子碰撞截面進(jìn)行系統(tǒng)的QSSR研究，采用遺傳算法結(jié)合偏最小二乘方法建立模型。通過(guò)嚴(yán)格統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示所建偏最小二乘(PLS)回歸模型具有良好的穩(wěn)定性和泛化能力，該模型對(duì)內(nèi)部訓(xùn)練集和外部測(cè)試集樣本計(jì)算結(jié)果的相關(guān)統(tǒng)計(jì)量R2、RMS、R2CV、R2pred和RMSpred分別為0.957、8.

8、378、0.954、0.978和10.298。結(jié)果表明MEHIV與肽離子碰撞截面呈顯著線性相關(guān)，而對(duì)少數(shù)多肽則包含一定非線性因素。
　　④從分子二維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)出發(fā)，采用分子電性作用矢量(molecular electronegativity interaction vector，MEIV)對(duì)100個(gè)多環(huán)芳烴(PAHs)、62個(gè)多氯代萘(PCN)、117個(gè)含氮多環(huán)芳香烴(N-PACs)、90個(gè)含硫化合物的氣相色譜保留行為進(jìn)行了QSRR

9、研究，所得模型復(fù)相關(guān)系數(shù)R以及留一法交互檢驗(yàn)復(fù)相關(guān)系數(shù)RCV均在0.98以上。采用內(nèi)部及外部雙重檢驗(yàn)的方法對(duì)所得模型穩(wěn)定性和泛化能力作了深入分析。其結(jié)果表明MEIV具有較強(qiáng)分子結(jié)構(gòu)表達(dá)能力及對(duì)化合物各類(lèi)性質(zhì)的優(yōu)良適應(yīng)性。
　?、輳奈墨I(xiàn)中選取72個(gè)肽序列及相應(yīng)的高效液相色譜(HPLC)保留時(shí)間，采用MEHIV表征肽結(jié)構(gòu)，結(jié)合常見(jiàn)QSAR建模技術(shù)和模型驗(yàn)證方法，采用嚴(yán)格的分組方法將樣本分為52個(gè)訓(xùn)練集和20個(gè)測(cè)試集，通過(guò)逐步回歸、遺傳