進化啟發(fā)的藥物發(fā)現(xiàn).pdf

1、眾所周知，創(chuàng)新藥物研發(fā)對保障人類健康，發(fā)展社會經(jīng)濟起著不可或缺的作用。藥物靶標發(fā)現(xiàn)作為現(xiàn)代新藥開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是發(fā)現(xiàn)特異、高效和低毒藥物的前提。近年來，基因組測序技術(shù)的迅猛發(fā)展以及各種“組學”技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，為藥物靶標與先導發(fā)現(xiàn)提供了科技支撐。然而每年經(jīng)FDA批準的新藥卻依舊維持在20種左右且呈現(xiàn)出遞減的趨勢。由于缺乏新靶標，當前藥物發(fā)現(xiàn)的主要途徑是對現(xiàn)有藥物進行側(cè)鏈基團修飾。但因為在骨架上缺乏創(chuàng)新，所以很容易產(chǎn)生抗性。因此急需新策略來

2、應(yīng)對日益嚴峻的新靶標匱乏及愈演愈烈的抗生素耐藥性問題。從進化的角度來分析成藥靶標的特征以及闡明天然產(chǎn)物延緩耐藥性的潛在機理，將有助于評估藥物靶標的成藥性和設(shè)計藥物來對抗耐藥病原菌，從而為藥物研發(fā)提供寶貴線索。
　　 本研究采用生物信息學方法發(fā)現(xiàn)498種人類成藥靶標基因中約50%是遺傳疾病基因；其次，～91%的成藥基因起源早于兩側(cè)對稱動物(Bilateria)，因此早起源基因成藥潛力更大；另外，靶標的治療作用與其進化歷史相關(guān)。比如

3、：伴隨后生動物(Metazoa)起源的基因主要與腫瘤治療相關(guān)，而伴隨真后生動物(Eumetazoa)起源的基因則主要與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療有關(guān)。這是由于癌基因的起源可追溯到最早的多細胞生物--后生動物(癌癥基本上是多細胞生物體內(nèi)細胞間的相互作用紊亂所導致的)。而只有真后生動物才最先具有特化的細胞類型(神經(jīng)細胞等)。根據(jù)這些進化指標，評價了522種在研靶標的成藥潛力，為靶標發(fā)現(xiàn)提供了新的線索。
　　 研究表明低濃度的抗生素能夠刺激細

4、菌胞內(nèi)活性氧自由基(ROS)濃度的升高，繼而發(fā)生氧化性DNA損傷，最終導致耐藥性突變的出現(xiàn)。但鑒于DNA突變的機制有多種，探索氧化性DNA損傷到底對抗生素抗性突變的產(chǎn)生起多大作用將意義重大。通過計算卵巢痛的基因突變以及大腸桿菌和結(jié)核分枝桿菌的抗生素耐藥性突變中GC>TA顛換與GC>AT轉(zhuǎn)換的比值，然后與背景突變偏好進行差異統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)三者都具有極顯著的GC>TA顛換偏好。這說明氧化性DNA損傷確實對抗生素抗性的形成起了關(guān)鍵作用。既然D