莪術(shù)油亞微乳給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、莪術(shù)油是從姜科姜黃屬植物溫郁金、蓬莪術(shù)、廣西莪術(shù)的根莖中提取的揮發(fā)油，其主要成分為多種倍半萜類(lèi)，其藥理作用主要有抗病原體、抗腫瘤、抗炎、抗血栓、增強(qiáng)免疫以及興奮平滑肌等。特別是抗病毒、抗腫瘤作用顯著，莪術(shù)油對(duì)流感病毒、流感病毒A、副流感病毒、呼吸道合胞病毒以及金黃色葡萄球菌等病菌有明顯的抑制作用。近幾年研究表明，莪術(shù)油可以干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成，阻斷腫瘤細(xì)胞進(jìn)入S期而停止增殖達(dá)到抗癌目的。目前，莪術(shù)油靜脈給藥的主要?jiǎng)┬褪禽g(shù)油葡萄糖注

2、射液，但莪術(shù)油葡萄糖注射液穩(wěn)定性差，且有較大的刺激性和過(guò)敏反應(yīng)，本實(shí)驗(yàn)以增加莪術(shù)油的穩(wěn)定性、減小莪術(shù)油的毒副作用、增加其制劑的靶向性為目的，研制了莪術(shù)油亞微乳。 本研究用單因素考察和正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)相結(jié)合的方法對(duì)莪術(shù)油亞微乳的處方及制備工藝進(jìn)行了篩選優(yōu)化。對(duì)處方中乳化劑及乳化劑的種類(lèi)和用量、穩(wěn)定劑的使用、終乳的pH值、乳化方法、乳化壓力和次數(shù)及滅菌方法等進(jìn)行了單因素考察，對(duì)工藝中初乳剪切乳化溫度、均質(zhì)壓力、均質(zhì)次數(shù)、均質(zhì)溫度等幾個(gè)主

3、要影響因素采用L34進(jìn)行了4因素3水平的正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)化篩選，實(shí)驗(yàn)中以所得乳劑的粒徑分布和穩(wěn)定性綜合指數(shù)為考察指標(biāo)，結(jié)果得出莪術(shù)油亞微乳的最佳處方組成為：莪術(shù)油2％、大豆油7.5％、中鏈油7.5％、F-682％、VE0.03％、甘油2.25％、pH6.75。最佳制備工藝為：剪切乳化溫度為75℃、均質(zhì)壓力為10000psi、均質(zhì)次數(shù)3次、均質(zhì)溫度50℃。所制備的莪術(shù)油亞微乳為白色乳狀液體，有蘭色乳光，平均粒徑為150nm～500nm，pH

4、為5.5～7.5，粘度為0.003Pa.s、ζ電位為-50mV～-70mV。 建立了莪術(shù)油亞微乳中莪術(shù)油的含量測(cè)定方法，用HPLC測(cè)定莪術(shù)油亞微乳中莪術(shù)油指標(biāo)成分吉馬酮含量的方法，對(duì)莪術(shù)油亞微乳中莪術(shù)油的含量進(jìn)行控制，測(cè)定中莪術(shù)油與色譜峰面積線(xiàn)性關(guān)系良好，回歸方程為A=705.91CZTO+258.67，r=0.9999，試驗(yàn)的精密度、準(zhǔn)確度均符合要求。對(duì)莪術(shù)油亞微乳的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。加速試驗(yàn)結(jié)果表明，30℃和40℃加速實(shí)驗(yàn)6

5、個(gè)月后，莪術(shù)油亞微乳外觀(guān)性狀不發(fā)生變化，主藥含量不下降，各項(xiàng)參數(shù)不發(fā)生變化，說(shuō)明莪術(shù)油制成亞微乳后穩(wěn)定性增加。 本研究對(duì)莪術(shù)油亞微乳在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及在大鼠體內(nèi)的組織分布進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。用丹參酮ⅡA為內(nèi)標(biāo)，用HPLC法測(cè)定莪術(shù)油指標(biāo)成分吉馬酮的血藥濃度，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明，莪術(shù)油亞微乳靜脈注射后，其藥動(dòng)學(xué)在家兔體內(nèi)符合二室模型，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為A=816.67ng.ml-1，a=3.04h-1，B=138.32ng.ml-1，

6、β=0.076h-1，V(c)=0.2207ng.Kg-1，T1/2a=0.408h，T1/2β=11.576h，K21=0.4461h-1,K10=0.492h-1，K12=2.176h-1，ACU=1986.1ng.ml-1h，Cl(s)=90.83ngKg-1h，MRT=14.875h.半衰期比莪術(shù)油注射液的半衰期明顯增大，說(shuō)明莪術(shù)油制備成莪術(shù)油亞微乳后有明顯的緩釋作用。大鼠體內(nèi)的組織分布研究結(jié)果表明，莪術(shù)油亞微乳靜脈注射后主要分

7、布于肝、肺、脾、腎組織中。 本研究對(duì)莪術(shù)油亞微乳的安全性進(jìn)行了系統(tǒng)的考察，分別對(duì)莪術(shù)油亞微乳和莪術(shù)油注射液進(jìn)行了小鼠靜注LD50實(shí)驗(yàn)，結(jié)果為ZTOFSE的LD50值為810mg/Kg，是莪術(shù)油注射液280mg/Kg的2.9倍。局部刺激性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)結(jié)果顯示，ZTOFCE基本無(wú)局部刺激性、溶血性消失，表明莪術(shù)油制備成莪術(shù)油亞微乳后，副作用大大減小。亞急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，莪術(shù)油亞微乳對(duì)血液、心臟、肺臟、肝臟、腎臟、脾臟等器官組

8、織無(wú)損害作用，血液指標(biāo)和胸腺指數(shù)顯示莪術(shù)油亞微乳還有一定的免疫增強(qiáng)作用。說(shuō)明莪術(shù)油亞微乳是一種安全的制劑。 用小鼠在體S-180肉瘤建立了腫瘤模型進(jìn)行了莪術(shù)油亞微乳抗腫瘤藥效學(xué)的研究。在莪術(shù)油用量為100mg/Kg時(shí)，抑瘤率達(dá)45.3％，其抗腫瘤的效果可以達(dá)到20mg/Kg環(huán)磷酰胺藥量的抑瘤效果，說(shuō)明莪術(shù)油亞微乳在安全范圍內(nèi)可以達(dá)到較好的抑瘤效果。 本研究表明，莪術(shù)油制備成亞微乳后，可以有效地提高制劑中莪術(shù)油的載藥量和穩(wěn)