相關代謝酶、受體基因及獲得性因素對降壓療效的影響和預測.pdf

1、目的：探討CY2PD6基因、β<,1>腎上腺素能受體基因多態(tài)性及獲得性因素對美托洛爾降壓療效的影響，前瞻性根據(jù)單一及綜合因素預測個體對美托洛爾的效應。 方法：應用聚合酶鏈式反應.限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)和聚合酶鏈式反應(PCR)方法檢測湖南婁底和湘潭地區(qū)403例原發(fā)性高血壓患者CYP2D6基因和β1-AR基因多態(tài)性。從403例患者中篩選患者300例，收集性別、年齡，體重指數(shù)、腰臀比、合并癥等獲得性因素；將患者隨機

2、分為2組，其中A組給予美托洛爾100mg/日，分2次口服降壓治療；B組設置25mg/日、100 mg/日和200mg/日3個劑量，先給予25mg/日，根據(jù)血壓和不良反應調整劑量至100 mg/日、200mg/日，達到200 mg/日的患者不再進行劑量調整，兩組均隨訪8周，觀察血壓、心率及不良反應等指標。 結果： 1.流行病學調查顯示：CYP2D6等位基因頻率由高到低依次為<'*>10(67.5﹪)、<'*>1(17.5﹪

3、)、<'*>2(9.2﹪)、<'*>5(5.8﹪)，基因型頻率最高為CYP2D6<'*>10<'*>10(47.4﹪)。β1-AR49位等位基因Ser和Gly分布頻率為83.9﹪和16.1﹪，基因型Ser/Ser、Ser/Gly和Gly/Gly分布頻率為68.7﹪、30.3﹪和1 1.0﹪。β1-AR389位等位基因Arg和Gly分布頻率為76.1﹪和23.9﹪，基因型Arg/Arg、 Gly/Arg和Gly/Gly分布頻率為55.3﹪

4、、41.4﹪和3.2﹪。 2.單因素分析顯示：同一美托洛爾劑量下，CYP2D6<'*>10<'*>10、<'*>1<'*>10和<'*>1<'*>1型患者血壓下降幅度分別為(-15.3+4.6/-9.7+3.6)mmHg、(-6.2±4.6/-3.2±2.9)mmHg和(-4.3±4.8/-2.6a：2.8)mmHg;β1-AR389位Arg/Arg、 Gly/Arg+Gly/Gly型患者舒張壓下降幅度分別為(-7.9±3.5)

5、mmHg和(-3.7±2.8)mmHg，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；不同美托洛爾劑量下，CYP2D6<'*>10<'*>10、<'*>1<'*>10和<'*>1<'*>1型患者負荷劑量分別為(50±35.7)mg/日、(89±27.1)mg/日和(188±32.7)mg/日，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 CYP2D6<'*>2,CYP2D6<'*>5、Ser49Gly基因多態(tài)性則與美托洛爾降壓療效無明顯相關。單因素分析結

6、果顯示，攜帶CYP2D6<'*><'*>10和β1-AR389位Arg/Arg基因型、高基線血壓、正常體重指數(shù)和腰臀比患者有更好的降壓有效率，未合并糖尿病或高脂血癥的男性患者有效率高于合并該癥的同性(均P<0.05)，女性患者中差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 3.多因素分析顯示：CYP2D6和β1-AR基因多態(tài)性可解釋16.2﹪收縮壓下降幅度的變異、27.5﹪舒張壓下降幅度的變異，預測美托洛爾療效的正確率為57.3﹪；獲得性

7、因素可解釋23.4﹪收縮壓下降幅度的變異、24.2﹪舒張壓下降幅度的變異，預測美托洛爾療效的正確率為53。6﹪；綜合CYP2D6、β1-AR基因多態(tài)性及獲得性因素可解釋36.4﹪收縮壓下降幅度的變異、43.7﹪舒張壓下降幅度的變異，預測美托洛爾療效的正確率為74.4﹪，進入Logistic回歸方程各因素的顯著性水平按標準化回歸系數(shù)絕對值依次為CYP2D6<'*>10(β=-0.500)、Gly389Arg(β=-0.444)、基線收縮壓

8、(β=0.214)、劑量(β=0.211)、基線舒張壓(β=0.181)、吸煙(β=0.172)、體重指數(shù)(β=0.167)、中心性肥胖(β=0.145)。CYP2D6<'*>10和Gly389Arg基因型作為多因素權重分析最重要的指標，交互作用分析結果顯示，交互作用指數(shù)S為2.457，交互作用歸因比API為0.5639，表明兩者存在正交互作用。 結論： 1.遺傳因素和獲得性因素是導致療效個體差異的原因之一，遺傳因素是導