脂質(zhì)代謝相關(guān)基因多態(tài)性和DNA甲基化對基線血脂及辛伐他汀降脂療效的影響.pdf

1、臨床研究數(shù)據(jù)顯示，高脂血癥可促成動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生，導(dǎo)致冠心病、心絞痛、急性心肌梗死等心血管(CVD)系統(tǒng)疾病，血脂和CVD之間的關(guān)系早已明確，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。近年來，基因多態(tài)性和表觀遺傳對血脂異常易感性以及降脂療效的影響已成為熱點(diǎn)話題。
　　目的:(1)調(diào)查ABCA1I883M和LPL HindⅢ基因多態(tài)性(SNP)對中國原發(fā)性高脂血癥患者基線血脂水平的影響。(2)在中國原發(fā)性高脂血癥患者中根據(jù)降脂療效的好壞采用

2、極端樣本抽樣研究，探討CETP，SREBF2和LIPC基因DNA甲基化水平與基線血脂水平及辛伐他汀降脂療效的相關(guān)性，為高脂血癥的病因預(yù)防和個(gè)性化醫(yī)療提供科學(xué)根據(jù)。
　　方法:本課題從中國北京和安徽省一共招募734名原發(fā)性高脂血癥患者。(1)533位具有完整信息的高脂血癥患者被納入本項(xiàng)研究。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和血脂參數(shù)以及葡萄糖(GLU)等各項(xiàng)生化指標(biāo)均采用全自動(dòng)生化分析儀檢測。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度

3、多態(tài)性(PCR-RFLP)基因分型技術(shù)被用來檢驗(yàn)ABCA1基因I883M(rs4149313)和LPL基因HindⅢ(rs320)的多態(tài)性。(2)我們利用極端樣本抽樣方法，從這734位病人中，按照對辛伐他汀治療療效的不同反應(yīng)，將病人從最優(yōu)降脂療效到最差降脂療效進(jìn)行排序，并選取上端15％即104位病人作為Good反應(yīng)組，另選取下端15％即107位病人作為Bad反應(yīng)組，共計(jì)211人作為受試對象?；颊哌B續(xù)8周每天晚上20-22點(diǎn)口服辛伐他汀2

4、0mg。在治療前和治療56天后抽取血樣檢測上述血脂等生化指標(biāo)。使用亞硫酸氫鈉處理DNA樣本后，二代測序技術(shù)用來檢測211名參與者的DNA甲基化水平。
　　結(jié)果:(1)ABCA1I883M和LPL HindⅢ的頻率都符合哈迪-溫伯格平衡。本研究的主要發(fā)現(xiàn)是在總?cè)巳褐蠥BCA1I883M和LPL HindⅢ多態(tài)性與基線血脂水平都不相關(guān)。然而，在高谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT≥40U/L)水平組的受試者中，我們的分析結(jié)果表明，調(diào)整包括年齡、性別、

5、吸煙、飲酒、教育水平、職業(yè)類型和勞動(dòng)強(qiáng)度在內(nèi)的混雜因素后，與Ⅱ基因型攜帶者相比，IM和MM基因型個(gè)體具有明顯較低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)(P=0.001)和明顯更高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(P=0.001)水平。交互作用的結(jié)果也表明ABCAI I883M多態(tài)性和ALT濃度對基線血脂水平有顯著影響(LDL-C:P=0.014;HDL-C:P=0.001)。然而，在正常谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT＜40U/L)水平組中，M基因與血

6、脂水平之間的關(guān)系并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在高ALT(ALT≥40U/L)和正常ALT(ALT＜40U/L)組中，TG（甘油三脂）和TC（總膽固醇）水平在不同ABCA1基因型組之間均無顯著性差異(P＞0.05)。(2)我們發(fā)現(xiàn)在Good response組中調(diào)整性別，年齡和BMI之后，CETP基因DNA甲基化水平與基線TG濃度呈顯著正相關(guān)(r=0.318，P=0.002)。SREBF2基因DNA甲基化水平和基線HDL-C水平(r=-0

7、.366，P=0.001)及治療后HDL-C變化值(r=-0.315，P=0.008)呈顯著負(fù)相關(guān)。LIPC DNA甲基化水平和降脂反應(yīng)顯著相關(guān)(△HDL-C:r=-0.283，P=0.022;△TC:r=-0.183，P=0.044)。此外，還觀察到，DNA甲基化和SNP對辛伐他汀的降脂療效有顯著的交互作用。
　　結(jié)論:(1)在中國高脂血癥患者中，ABCA1I883M和ALT濃度對HDL-C和LDL-C水平有顯著的交互作用。然而