(+)-Brefeldin A前藥的設(shè)計、合成及部分臨床前研究.pdf

1、布雷菲德菌素A((+)-Brefeldin A,簡稱BFA)具有多重生物學(xué)活性及潛在的抗腫瘤藥用價值,它的開發(fā)和研究工作一直受到產(chǎn)學(xué)界的高度重視,它是當(dāng)前抗癌藥物開發(fā)研究的一個熱點。本論文合成了7個BFA的前體藥物,包括3個脂溶性前藥和4個水溶性前藥,方法簡單,易于操作。論文中,對這一系列(+)-Brefeldin A的水溶性及脂溶性前藥的物理化學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì),以及部分化合物的大鼠體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)及急性毒性進(jìn)行了較深入的探討,主要結(jié)

2、果如下:
　　 1.化學(xué)穩(wěn)定性實驗顯示BFA脂溶性前藥的穩(wěn)定性與載體連接的位點存在明顯的關(guān)系。BFA-1((+)-Brefeldin A-7-羥基磷酸苯丙氨酸酯)較容易水解,充分釋放出BFA,而BFA-2((+)-Brefeldin A-4-羥基磷酸苯丙氨酸酯)與BFA-3((+)-Brefeldin A-4,7-雙羥基磷酸苯丙氨酸酯)則水解緩慢,不易完全釋放出BFA。
　　 2.酯酶水解實驗結(jié)果,對脂溶性前藥,只有BF

3、A-1容易被水解,充分釋放出BFA;對水溶性前藥,發(fā)現(xiàn)BFA-5、BFA-6、BFA-7對酯酶非常敏感,在短時間內(nèi)很快就被酯酶轉(zhuǎn)化成了BFA,而BFA-4卻對酯酶極其穩(wěn)定,幾乎無法被轉(zhuǎn)化成BFA,也不被降解。
　　 3.在體外酯酶水解實驗的基礎(chǔ)上,進(jìn)行了前藥與BFA在大鼠體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)研究。研究結(jié)果表明:BFA-1在體內(nèi)的半衰期相比于原藥BFA,延長了近1倍,得到了一定的改善;而水溶性前藥BFA-4和BFA-5在大鼠體內(nèi)的