G-四鏈體小分子配體：吳茱萸次堿衍生物的設(shè)計、合成與評價.pdf

1、癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的重大疾病，盡管目前對腫瘤的治療還是以化學(xué)藥物治療為主，但是經(jīng)過幾十年的不懈努力，抗腫瘤藥物的研究已經(jīng)進(jìn)入了一個新的階段，大量新作用靶點的藥物逐漸應(yīng)用于臨床。近年來，以G—四鏈體為靶點的抗癌藥物研究引起了人們的廣泛注意，G—四鏈體結(jié)構(gòu)存在于人體基因組的一些重要區(qū)域，其中包括了端粒末端、部分癌基因、生長因子的表達(dá)調(diào)控區(qū)域等，這些基因都構(gòu)成G—四鏈體基因家族(quadrome)。研究表明能夠誘導(dǎo)DNA形成G—四鏈

2、體或穩(wěn)定G—四鏈體的小分子化合物可通過抑制端粒酶活性或降低癌基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)而達(dá)到抗腫瘤的效果。為此，本文概述了G—四鏈體結(jié)構(gòu)、G—四鏈體基因家族及其相關(guān)生物學(xué)意義的研究進(jìn)展，研究了吳茱萸次堿衍生物與不同類型的G—四鏈體的相互作用，并進(jìn)行了初步的相互作用模式和構(gòu)效關(guān)系分析。本文研究內(nèi)容及結(jié)果包括： ⑴G—四鏈體結(jié)構(gòu)及其相關(guān)生物學(xué)功能的研究進(jìn)展。文中概述了G—四鏈體的結(jié)構(gòu)類型及拓?fù)鋵W(xué)特點，G—四鏈體基因家族的組成，家族成員c—myc、

3、c—kit、bc1-2等癌基因和端粒G—四鏈體的結(jié)構(gòu)特點和生物學(xué)功能，小分子配體與G—四鏈體的作用模式，以及以G—四鏈體為靶點的小分子配體的研究進(jìn)展等，并在此基礎(chǔ)上提出本論文的研究目的和研究內(nèi)容。 ⑵以G—四鏈體為靶點的小分子配體：吳茱萸次堿衍生物的設(shè)計與合成。文中概述了吳茱萸次堿生物堿的生物活性和合成方法等方面的進(jìn)展。以G—四鏈體為靶點，根據(jù)小分子配體與G—四鏈體DNA相互作用的一些規(guī)律，通過合理設(shè)計和合成，獲得了一系列吳茱萸

4、次堿衍生物和3-[2-(3-吲哚基)乙基]—4(3-H)—喹唑啉酮衍生物，15個化合物均為新化合物。 ⑶吳茱萸次堿、3-[2-(3-吲哚基)乙基]—4(3-H)—喹唑啉酮、脫氫吳茱萸次堿等衍生物與G—四鏈體相互作用的研究。綜合使用了CD光譜、FRET熔點實驗、熒光滴定實驗、PCR終止實驗、細(xì)胞毒實驗、計算機(jī)分子模擬等實驗手段，對比了三類衍生物與G—四鏈體相互作用情況。證明了吳茱萸次堿衍生物和部分脫氫吳茱萸次堿衍生物可以選擇性地誘