吳茱萸堿衍生物EVB的合成及其納米粒的初步評價.pdf

1、吳茱萸堿（Evodiamine，EVO）為我國傳統(tǒng)中草藥，具有擴張血管、抗炎、鎮(zhèn)痛、升高體溫、抗腫瘤等藥理作用。由于EVO具有口服吸收不完全、生物利用度低等特點，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。本文通過對EVO的結(jié)構(gòu)修飾，合成了吳茱萸堿丁酰衍生物(Evodiaminebutyryl derivatives，EVB)，設(shè)計通過化學(xué)合成的方法，改善EVO的藥代動力學(xué)缺陷，以達(dá)到提高其生物利用度的目的。進(jìn)一步通過薄膜分散-超聲法制備了EVB的納米

2、粒(EVB nanoparticles，EVB-NP)，應(yīng)用星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法對制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，選擇最優(yōu)處方;對EVB-NP理化性質(zhì)及生物利用度進(jìn)行考察，以期制備具有較高生物利用度的EVB-NP。
　　本文的工作主要涉及以下幾部分:
　　采用一步合成法合成EVB，以反應(yīng)溫度、EVO與丁酰氯的摩爾比、氫化鈉的投藥量為考察對象，收率為考察指標(biāo)，得出工藝條件為:反應(yīng)溫度80℃、EVO與丁酰氯的摩爾比1∶5、EVO與氫化鈉的摩

3、爾比1∶10、反應(yīng)時間24 h。MS和1H-NMR鑒定結(jié)果表明，合成了目標(biāo)產(chǎn)物EVB。測定了EVB的溶解度和油水分配系數(shù)，EVB的平均溶解度為3.09μg/mL，平均油水分配系數(shù)為1.06，與EVO相比，其溶解度提高了約17倍，油水分配系數(shù)提高了約2倍。
　　EVB大鼠體內(nèi)藥動學(xué)考察結(jié)果表明，相對于EVO，EVB的體內(nèi)清除率降低，藥時曲線下面積增大，Cmax增大，EVB在體內(nèi)吸收明顯增加。
　　采用薄膜分散-超聲法制備了EV

4、B-NP，以包封率和載藥量作為考察指標(biāo)，通過星點設(shè)計-效應(yīng)面法對制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，獲得最佳工藝處方，制備得到平均包封率為（86.25±0.54）％、平均載藥量為（3.40±0.15）％的EVB-NP;體外釋放結(jié)果表明，EVB-NP以Ritger-Peppas模型釋放，具有一定的緩釋作用。
　　EVB-NP大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)結(jié)果表明，與EVB相比，EVB-NP的AUC0-t提高了約4倍、Cmax提高了約2倍、CL約為EVB的30％。