布地奈德的立體選擇性臨床藥動學(xué)研究.pdf

1、背景：布地奈德(Budesonide，BUD)是一種具有高效局部抗炎作用的非鹵代糖皮質(zhì)激素，由兩個差向異構(gòu)體22R-和22S-布地奈德含量大約1∶1組成。臨床上主要用于哮喘、過敏性鼻炎和炎癥性腸病的治療。目前尚無右布地奈德粉霧劑的人體藥動學(xué)研究和布地奈德口服給藥后兩差向異構(gòu)體的立體選擇性人體藥動學(xué)研究報道。
　　目的：一是建立快速、靈敏、專屬的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)測定人血漿中單一差向異構(gòu)體22R-布地奈德，并應(yīng)

2、用于右布地奈德(22R-BUD)粉霧劑肺吸入人體藥動學(xué)研究。二是建立超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(UHPLC-MS/MS)同時測定人血漿中差向異構(gòu)體22R-和22S-布地奈德，并應(yīng)用于口服布地奈德腸溶緩釋膠囊的立體選擇性人體藥動學(xué)研究。
　　方法：以布地奈德-d8為內(nèi)標(biāo)，血漿樣品堿化后，經(jīng)正己烷/二氯甲烷/異丙醇(2∶1∶0.1，v/v/v)液-液提取，以乙腈/5mmol/L醋酸銨(75∶25，v/v)為流動相，通過Capcell

3、Pak C18 MG柱(100×4.6 mm，5μm)分離，實現(xiàn)單一差向異構(gòu)體22R-布地奈德的測定;以乙腈/5 mmol/L醋酸銨/乙酸(29∶71∶0.142，v/v/v)為流動相，通過Acquity UPLC BEH C18柱(50×2.1 mm，1.7μm)，流速為0.7 mL/min，實現(xiàn)兩差向異構(gòu)體的基線分離及同時測定;采用Qtrap5500型三重四級桿串聯(lián)質(zhì)譜儀，電噴霧電離源，以多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)方式進行負離子監(jiān)測，用于

4、定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z489→357（布地奈德差向異構(gòu)體），m/z497→357(內(nèi)標(biāo)，布地奈德-d8差向異構(gòu)體)。
　　結(jié)果：測定人血漿中單一差向異構(gòu)體22R-布地奈德的線性范圍為2.0～1000 pg/mL，定量下限為2.0 pg/mL。應(yīng)用該方法研究36名中國健康受試者肺吸入右布地奈德粉霧劑160，320和640μg后的藥動學(xué)結(jié)果顯示:在160～640μg的劑量范圍內(nèi)，22R-布地奈德具有線性藥代動力學(xué)特征。

5、　　同時測定人血漿中差向異構(gòu)體22R-和22S-布地奈德的線性范圍分別為5.0～500 pg/mL和5.0～3000 pg/mL，定量下限均為5.0 pg/mL。應(yīng)用該方法研究20名中國健康受試者口服布地奈德腸溶緩釋膠囊6mg或9 mg后的藥動學(xué)結(jié)果顯示:22S-/22R-布地奈德的曲線下面積（AUC0-∞）比約為6，血漿總清除率(CL/F)比約為0.17，藥動學(xué)差異顯著。
　　結(jié)論：本文建立了LC-MS/MS法測定人血漿中單一差