復(fù)方丹參緩釋膠囊的設(shè)計與評價.pdf

1、復(fù)方丹參片為中華人民共和國藥典2005年版一部收載品種，由丹參、三七、冰片三味藥組成。本品可活血通絡(luò)，散瘀止痛，用于治療胸痹心痛及冠心病、心絞痛，心肌梗塞等。臨床用藥廣泛，療效確切，作用溫和，未見明顯的毒副作用，可長期服用。本文將其改為復(fù)方丹參緩釋膠囊，研究了處方中丹參及三七的提取純化工藝，建立了檢測內(nèi)在質(zhì)量的定量控制方法，在此基礎(chǔ)上研究制備了復(fù)方丹參緩釋膠囊，并對其進(jìn)行了初步的藥效動力學(xué)研究，取得了較為理想的結(jié)果。
　　 本文

2、選擇具有較強(qiáng)藥理活性的丹酚酸B、丹參素、原兒茶醛、三七總皂苷和冰片作為復(fù)方丹參緩釋膠囊的指標(biāo)性成分，建立了HPLC、UV和GC測定含量的質(zhì)控方法，試驗結(jié)果表明，上述方法靈敏度高、重現(xiàn)性好、分離度好，較好地滿足和適合于復(fù)方丹參緩釋膠囊的分析測試應(yīng)用;建立了主要指標(biāo)性成分丹酚酸B、三七總皂苷和冰片體外溶出度的測定方法，為進(jìn)一步進(jìn)行處方及工藝的深入研究提供了有效的分析手段。
　　 采用大孔樹脂法純化丹參總酚酸，經(jīng)過單因素考察及正交試驗

3、確立了丹參總酚酸的純化工藝。大孔樹脂柱徑高比為1：7，樹脂藥材比為5：1，以2.5 BV·h-1的流速先用30％乙醇將丹參素和原兒茶醛洗脫完全，再用50％乙醇將丹酚酸B洗脫完全。經(jīng)過三批小試結(jié)果驗證三種指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率均在80％以上，在固形物中的含量為29.7％，是傳統(tǒng)水醇法的2.8倍。采用大孔樹脂法純化三七總皂苷，經(jīng)過單因素考察確立了三七總皂苷的純化工藝為大孔樹脂柱徑高比為1：6，樹脂藥材比為4：1，以9～12 BV·h-1的流速用7

4、0％乙醇洗脫三七總皂苷。結(jié)果三七總皂苷的轉(zhuǎn)移率為95.4％，在固形物中的含量為77.2％。采用球磨法將冰片制成冰片β-環(huán)糊精包合物，其包合物收率為91.8％，包封率為94.9％。經(jīng)過純化后的中間體大大提高了精制程度為進(jìn)一步制備復(fù)方丹參緩釋制劑奠定了基礎(chǔ)。
　　 通過對復(fù)方丹參微丸處方因素的考察，確定了復(fù)方丹參同步釋放微丸的制備處方如下：10％三味藥材的精制物；2％SDS；5％CMS-Na；20％泡騰崩解劑和63％MCC，以70％

5、乙醇做粘合劑制軟材后采用擠出滾圓的方法制備復(fù)方丹參同步釋放微丸。微丸中三味藥的平均體外溶出累積百分率10 min內(nèi)均可以達(dá)到80％以上。三成分之間的，f2平均值分別為：冰片與三七總皂苷60.0、冰片與丹酚酸B58.9、三七總皂苷與丹酚酸B87.3。各指標(biāo)成分的D.E.15平均值分別為：冰片58.5、三七總皂苷63.2、丹酚酸B64.4。三味藥基本達(dá)到了同步釋放。
　　 采用流化床、雙層膜包衣技術(shù)制成系列具有不同釋藥時滯的定時釋藥

6、微丸。溶脹層包衣材料選擇為3％L-HPC，1％SDS，2％HPMC，其增重為12％；控釋層包衣材料選擇為2％EC90％乙醇溶液，2％微粉化滑石粉，0.2％鄰苯二甲酸二乙酯，增重分為8％、12％、16％、20％、24％、26％。將其按一定比例混合后裝入膠囊制成復(fù)方丹參緩釋膠囊，從而使理化性質(zhì)不同的各成分在緩釋的同時達(dá)到了同步釋放。
　　 采用比濁法測定血小板聚集率，將其作為藥效學(xué)指標(biāo)，通過測定6條家犬兩周期隨機(jī)交叉口服給藥自制復(fù)方