復(fù)方丹參滴丸fda試驗(yàn)

1、復(fù)方丹參滴丸美國FDAII期臨床試驗(yàn),1,2,運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)介紹復(fù)方丹參滴丸FDA FDAII期臨床試驗(yàn),內(nèi)容,運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)方法,一般依據(jù)Bruce方案進(jìn)行次極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)通過示波屏連續(xù)監(jiān)測心電圖及血壓改變運(yùn)動(dòng)能力應(yīng)該以代謝當(dāng)量（METs）表示自動(dòng)到時(shí)按級別調(diào)整速度和坡度運(yùn)動(dòng)時(shí)間一般為6-12min直到達(dá)到最大目標(biāo)心率或出現(xiàn)癥狀或缺血改變而終止,AHA/ACC: 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對心血管疾病診斷價(jià)值的專家共識 2002,運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的陽

2、性標(biāo)準(zhǔn)（采用Bruce 方案）,運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)典型心絞痛運(yùn)動(dòng)中或運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)ST 段水平或下斜型下降≥1 mm(J 點(diǎn)后60～80 ms)或運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)血壓下降者,中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南 2007,運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在指南或藥物評價(jià)原則中的地位（歐洲）,短期研究（持續(xù)數(shù)周）應(yīng)在可控狀態(tài)下誘發(fā)心絞痛或急性缺血癥狀即可重復(fù)性的定量運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)是必要的定量運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)---可以評估患者的運(yùn)動(dòng)耐受力中期研究( 持續(xù)6 個(gè)月)療效的標(biāo)準(zhǔn)可以是

3、心絞痛發(fā)作的次數(shù),硝酸酯服用的量和/ 或運(yùn)動(dòng)耐力硝酸酯服用量的數(shù)據(jù)應(yīng)有所保留某些研究運(yùn)動(dòng)耐力應(yīng)系統(tǒng)調(diào)查,歐洲治療心絞痛藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則,以穩(wěn)定型勞累性冠心病心絞痛為適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn),應(yīng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)耐受量及抗心肌缺血效果的評價(jià)。,運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在指南或藥物評價(jià)原則中的地位（中國）,中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）,對于穩(wěn)定型勞累性冠心病心絞痛患者以觀察運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)耐受量（最大運(yùn)動(dòng)時(shí)間）改善

4、效果，觀察抗心肌缺血療效結(jié)果，作為主要評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行有效性評價(jià)心絞痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作情況、短效性硝酸酯類藥物使用量變化的研究，可以作為次要評價(jià)指標(biāo),運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在指南或藥物評價(jià)原則中的地位（日本）,日本抗冠心病心絞痛藥物的臨床研究指導(dǎo)原則,復(fù)方丹參滴丸美國FDAII期臨床試驗(yàn)結(jié)果 FDA Phase II Clinical Trials Results,8,試驗(yàn)設(shè)計(jì),多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照評價(jià)復(fù)方丹參滴丸治療慢性穩(wěn)定型心絞痛

5、有效性和安全性。研究流程已被倫理委員會批準(zhǔn)，并已遞交至FDA。首位患者于2008年4月錄入，最后一位患者隨訪于2009年12月22日結(jié)束。本研究由美方首席質(zhì)量官執(zhí)行，在全美15個(gè)醫(yī)學(xué)中心錄入患者。,9,提 綱,目的入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)臨床流程有效性數(shù)據(jù)安全性數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)過程研究結(jié)果,10,11,目 的,評價(jià)復(fù)方丹參滴丸治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的安全性和有效性。,12,入選標(biāo)準(zhǔn),患者年齡18-80歲。如為有懷孕可

6、能的女性，必須妊娠試驗(yàn)陰性，不在哺乳期，并確認(rèn)正在接受為研究者所認(rèn)可的方法避孕，同意在整個(gè)研究過程中保持此避孕措施。有冠狀動(dòng)脈疾病的證據(jù)，包括明確的心梗史（入選前至少3個(gè)月），或者經(jīng)無創(chuàng)性或有創(chuàng)性血管造影證實(shí)有顯著的冠狀動(dòng)脈疾病。支持慢性心絞痛診斷的癥狀和/或曾有對運(yùn)動(dòng)有異常反應(yīng)（出現(xiàn)心絞痛和/或心動(dòng)圖變化）的歷史 。,13,入選標(biāo)準(zhǔn),輕中度心絞痛患者（CCS II或III 級）。運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)（標(biāo)準(zhǔn)Bruce方案)中總運(yùn)動(dòng)時(shí)間（T

7、ED)介于3到7分鐘，并且隨機(jī)前7天和隨機(jī)分組當(dāng)天兩次篩選試驗(yàn)的TED相差不超過15%。入選后，以往使用的慢性硝酸酯類藥物（如長效的硝酸甘油）、倍他受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、華法林或其他口服抗凝藥物用量能逐步減少或能停藥者。患者必須理解、愿意、能夠和可能依從所有的研究方案和約束，并能理解語言評分法和日記卡。患者必須自愿簽署知情同意書。,14,運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)禁忌癥。任一導(dǎo)聯(lián)ST段運(yùn)動(dòng)前下降1mm以上，左束支阻滯，使用地高辛，左心室肥

8、厚以及WPW綜合征和其他能干擾運(yùn)動(dòng)平板心電圖圖形的患者。臨床意義的心律失常，I 度以上的房室傳導(dǎo)阻滯。合并有臨床意義的其它疾病，包括肝腎功能不全，肺動(dòng)脈高壓，慢阻肺，腦出血史，或癲癇發(fā)作需服藥。,排除標(biāo)準(zhǔn),15,充血性心衰史，不穩(wěn)定心絞痛，嚴(yán)重心瓣膜病，重度高血壓，重度貧血，懷疑或已知有動(dòng)脈夾層，急性心肌炎或心包炎，血栓靜脈炎，肺栓塞，或 3個(gè)月內(nèi)心梗史。出血素質(zhì)，或在使用華法林。起搏器植入者。簽署知情同意書前的2周內(nèi)服用過阿

9、司匹林或他汀類藥。懷孕或哺乳者。,排除標(biāo)準(zhǔn),16,不能停用正在服用的慢性硝酸酯（如長效硝酸甘油）治療而只使用短效硝酸甘油或一種β阻滯劑或鈣通道阻滯劑。臨床試驗(yàn)/實(shí)驗(yàn)性藥物入選本研究之前90天內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)或服用其它研究性藥物研究者看來不能完全依從所有研究要求既往曾參加本研究藥品成癮者。最近兩年內(nèi)酒精成癮或藥物依賴?；颊呤茄芯空叩挠H屬。,排除標(biāo)準(zhǔn),17,入選患者隨機(jī)分為三個(gè)組，分別是安慰劑組，低劑量組和高劑量組 (0,

10、125 或者 187.5 mg, 一天服用兩次 (每天的劑量為 0, 250 或 375 mg))心絞痛發(fā)作時(shí)，除短效硝酸酯類藥物和一種倍他受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑外，不允許使用其他藥物。本次試驗(yàn)時(shí)間8周。,臨床流程,18,試驗(yàn)流程,慢性穩(wěn)定型心絞痛,隨機(jī)分組,知情同意書,A組 B組 C組（低劑量組） （高劑量組） （安慰劑組）

11、 bid 125mg, bid 187.5mg, bid placebo, For 8 weeks For 8 weeks For 8 weeks,試驗(yàn)結(jié)束評價(jià)（57d），實(shí)際入組125例,根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選,停止慢性硝酸酯類（如：長效硝酸甘油）和其他所有抗心絞痛治療。僅可維持使用一個(gè)β受體阻滯劑或者鈣離子拮抗劑。急性心絞痛發(fā)作時(shí)可以使用速效硝酸酯類,基

12、線（-7d\0d）兩次ETT檢查后，八周的治療期開始（0d），14d考察安全性和依從性，4次的ETT檢查分別在28d、29d、56d、57d。,,,,,,,,,,19,分組：安慰劑組（0mg）、低劑量組（125mg）、高劑量組（187.5mg），每12小時(shí)服用一次療程：8周合并用藥：除速效的硝酸酯類、β阻滯劑（1種）或鈣通道阻滯劑（1種）外，停用其他治療心絞痛的藥物,治療期（TREATMENT PERIOD）,20,觀察指標(biāo)

13、（END POINTS）,患者日記卡（patient diary card）：記錄每日心絞痛發(fā)作次數(shù)及速效硝酸酯類使用量運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)（ETTs，exercise treadmill test），分別于第28天（當(dāng)天服藥后1~2h）、第29天（當(dāng)天服藥后11~13h）；第56天（當(dāng)天服藥后1~2h，），第57天（當(dāng)天服藥后11~13h）進(jìn)行，共4次,21,主要臨床觀察指標(biāo)與安慰劑相比，總跑平板運(yùn)動(dòng)時(shí)間的變化。 次要臨床觀察指標(biāo)每

14、周心絞痛發(fā)作頻率的變化每周急性緩解用硝酸甘油使用量的變化運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)中出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的時(shí)間的變化運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)中出現(xiàn)ST段下降的時(shí)間的變化探索模型分析 生物標(biāo)記物水平的變化數(shù)據(jù)集分析意向治療（ITT）分析集符合方案（PPT）分析集安全分析集。,臨床觀察指標(biāo),22,用藥后異常的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果不良反應(yīng)事件,安全性數(shù)據(jù),23,主要有效性變量使用標(biāo)準(zhǔn)t檢驗(yàn)評估治療組和對照組運(yùn)動(dòng)平板測試中總運(yùn)動(dòng)時(shí)間距基線變化值的平均值和可信區(qū)間

15、。次要有效性變量使用和主要有效性變量評估類似的統(tǒng)計(jì)方法。安全性變量描述性統(tǒng)計(jì)分析。,統(tǒng)計(jì)過程,24,研究結(jié)果,25,26,運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)中總運(yùn)動(dòng)時(shí)間相對于基線值改變（服藥后12小時(shí)）,*,TED Change from Baseline at Trough,(Seconds , mean ± SE),Days on Treatment,27,運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)中總運(yùn)動(dòng)時(shí)間相對于基線值改變（服藥后1-2小時(shí)）,*,

16、TED Change from Baseline at Peak,(Seconds , mean ± SE),Days on Treatment,主要臨床觀察指標(biāo),復(fù)方丹參滴丸在兩個(gè)劑量水平均有抗心絞痛作用在TED的改善方面可以看出存在著明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系，即隨著劑量的增加，效果愈顯著。在第 29 天，與安慰劑組比較，低劑量組和高劑量組分別提高了 20 秒及 43 秒。 在 28 天和 29 天，高劑量治療組

17、比安慰劑組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義(P <0.05),28,次要臨床觀察指標(biāo),每周心絞痛發(fā)作頻率的變化每周急性緩解用硝酸甘油使用量的變化運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)中出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的時(shí)間的變化運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)中出現(xiàn)ST段下降的時(shí)間的變化,29,30,每周心絞痛發(fā)作頻率明顯減少（Weekly Frequency of Angina,WFA）,高劑量組與安慰劑組相比P<0.05,Change from Baseline,(Tim

18、es/week, Mean ± SE),Weeks on Treatment,高劑量組與低劑量組和安慰劑組相比，明顯降低平均心絞痛發(fā)作頻率 (P<0.05) 。,每周心絞痛發(fā)作頻率試驗(yàn)結(jié)果（Weekly Frequency of Angina,WFA）,31,32,每周硝酸甘油服用量明顯減少（Weekly Frequency of Angina,WFA）,治療組與安慰劑組相比P<0.05,Change f

19、rom Baseline,(mg/week, Mean ± SE),Weeks on Treatment,高劑量組與安慰劑組比較，顯著的降低患者硝酸甘油的服用劑量(P<0.05), 平均基線每周硝酸甘油服用量為 0.53mg/周。,每周硝酸甘油服用量試驗(yàn)結(jié)果(Weekly Nitroglycerin Consumption, WNC),33,34,運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)中出現(xiàn)心絞痛發(fā)作時(shí)間的改善(Time to Ches

20、t Pain，TCP),n=19,n=17,n=18,n=23,Change from Baseline at Trough,(Seconds , mean ± SE),Days on Treatment,運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)中出現(xiàn)心絞痛發(fā)作時(shí)間的改善試驗(yàn)結(jié)果(Time to Chest Pain，TCP),與安慰劑組相比，復(fù)方丹參滴丸治療組可以使出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的時(shí)間后延，表明復(fù)方丹參滴丸的抗心絞痛作用。,35,36,運(yùn)動(dòng)

21、耐量試驗(yàn)中出現(xiàn) ST 段下降時(shí)間的改善(Time to ST Depression，TSTD),n=14,n=5,n=19,n=18,Change from Baseline at Trough,(Seconds , mean ± SE),Days on Treatment,復(fù)方丹參滴丸高劑量組與低劑量組和安慰劑組比較在 ST 段下降的時(shí)間變化上具有可比性，表明復(fù)方丹參滴丸具有良好的抗心肌缺血作用。,運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)

22、中出現(xiàn)ST段下降的時(shí)間試驗(yàn)結(jié)果 (Time to ST Depression，TSTD),37,安全性數(shù)據(jù),安全性分析的方式是“安全集（Safety Dataset）”, 包括所有的至少進(jìn)行一次藥物治療的病人。安全集中包括 123 個(gè)病人；對不良事件發(fā)生的例數(shù)及不同階段發(fā)生情況進(jìn)行了分析，以下列出了不同組別病人服藥情況。,38,可能和治療相關(guān)的不良事件,39,復(fù)方丹參滴丸FDAⅡ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：對主要終點(diǎn)指標(biāo)（第4周

23、末，第8周末谷值的運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)總時(shí)間和基線相比的差值）復(fù)方丹參滴丸高劑量組與安慰劑組相比，運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間有明顯改善（提高了43秒），具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P <0.05 ) ;復(fù)方丹參滴丸組的不良事件大多輕微。 只對消化系統(tǒng)有輕度刺激性，如腹脹的感覺，輕微的面部潮紅等。表明復(fù)方丹參滴丸是一種可以在臨床中安全使用的藥物。,40,主要結(jié)論,復(fù)方丹參滴丸每次20?；?0粒，每天兩次治療對冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者運(yùn)動(dòng)耐量的提高與安慰劑相