AE2介導胃泌素抑制胃癌細胞增殖的研究.pdf

1、陰離子交換蛋白(anionexchanger，AE)家族主要包括AE1、AE2和AE3，介導非Na+依賴的電中性的Cl-/HCO3-的跨膜轉(zhuǎn)運，其主要功能是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)pH值(intracellularpH，pHi)，參與碳酸氫鹽代謝和調(diào)節(jié)細胞體積等。AE1主要分布在紅細胞膜上;AE2在人體各組織中均有分布，在胃粘膜壁細胞膜上表達尤為豐富，是參與胃酸分泌的不可或缺的膜蛋白;AE3主要表達在心肌、視網(wǎng)膜和腦組織中。AE家族蛋白在其C端結(jié)構(gòu)域

2、同源性大于70％。
　　我們前期研究中已經(jīng)證實AE1C端結(jié)構(gòu)域與p16蛋白在胃癌細胞內(nèi)相互作用，扣押后者于胞漿內(nèi)，是誘發(fā)胃癌的重要機制。本研究中，我們進一步發(fā)現(xiàn)p16也可以與AE2相互作用，導致AE2蛋白不能正確定位在細胞膜上，滯留在胞漿內(nèi)的AE2易被泛素化降解，使胃癌細胞中AE2蛋白水平降低，細胞堿化，導致堿性環(huán)境下Wnt/β-catenin通路活化，促進胃癌細胞增殖。
　　胃泌素是重要的胃腸激素，主要功能是調(diào)節(jié)胃酸分泌和

3、營養(yǎng)胃粘膜。我們在之前的研究中已經(jīng)證明胃泌素通過下調(diào)p16啟動子活性抑制p16蛋白表達，進而導致AE1蛋白降解，從而發(fā)揮抑制胃癌細胞增殖的作用。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)胃泌素一方面可以通過降低p16蛋白表達，釋放AE2蛋白到細胞膜上。另一方面，胃泌素還可以通過轉(zhuǎn)錄因子EGR1直接上調(diào)AE2啟動子活性，增加AE2蛋白表達。胃泌素通過上調(diào)AE2蛋白豐度，增強Cl-/HCO3-轉(zhuǎn)運活性，降低pHi，酸化腫瘤細胞，導致Wnt/β-catenin通路失