細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4基因多態(tài)性與胃癌易感性的相關性研究.pdf

1、胃癌是世界上最常見的癌癥之一，其病因及發(fā)病機制尚未完全明確。細菌感染、環(huán)境因素及遺傳因素在其發(fā)病過程中共同起著重要作用。流行病學和胃癌家族的病例報道證據表明，遺傳易感因素在胃癌發(fā)生中的密切相關。對胃癌患者系統(tǒng)的病例對照和隊列研究顯示，胃癌患者一級親屬患胃癌的風險增高2—3倍。因此，癌癥遺傳學研究成為探索導致腫瘤細胞選擇性優(yōu)勢生長的分子生物學機制的重要手段，尤其是影響免疫系統(tǒng)、DNA修復、炎癥反應、某些蛋白（包括酶）表達和功能的基因的研究

2、。細胞毒性淋巴細胞相關抗原4（CTLA—4）被廣泛認為是下調T淋巴細胞介導的免疫反應的關鍵分子，可以導致免疫抑制。已有研究表明，CTLA—4基因的一些基因多態(tài)性能夠影響CTLA—4蛋白表達和功能，從而認為這些基因多態(tài)性與某些疾病，如腫瘤和自身免疫疾病密切相關。 目的： 探討CTLA—4基因單核苷酸多態(tài)性位點：外顯子1區(qū)+49A/G，啟動子區(qū)—1661A/G和—1772T/C與胃癌發(fā)生的關系。 方法： 提取

3、北京、山東兩地區(qū)205例胃癌患者及相同地區(qū)262例健康獻血者外周血基因組DNA，采用聚合酶鏈反應（PCR）方法，分別擴增CTLA—4基因包含外顯子1區(qū)+49A/G和啟動子區(qū)—1661A/G、—1772T/C多態(tài)性位點的片段，并采用限制性片段長度多態(tài)性法（RFLP）和擴增阻滯突變系統(tǒng)聚合酶鏈技術（ARMS—PCR）明確基因型。使用Mann—Whitney U—test分析病例組和對照組的年齡分布，采用x2檢驗分析病例組和對照組的性別、飲酒

4、和吸煙的分布以及兩者之間的基因型分布。應用PHASE1.0軟件構建單倍體型并分析單倍體型頻率。校正性別、年齡、飲酒和吸煙等因素后使用非條件Logistic回歸計算單倍體型與胃癌危險度（OR）和95%可信區(qū)間（95% CD。以非條件Logistic回歸校正混雜因素，并進行多態(tài)性與胃癌發(fā)生風險關聯(lián)性的統(tǒng)計學分析。 結果： 在所研究人群中，CTLA—4基因3個多態(tài)性位點+49A/G、—1661A/G和—1772T/C均具有多態(tài)

5、性（分別為A→G、A→G和T→C）。突變基因型+49AG、+49GG和—1661AG在病例組中的分布頻率均明顯高于正常對照組，兩組均有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.001，OR=3.215，95%CI=1.914—5.401；P=0.001，OR=2.146，95%CI=1.346—3.421；P=0.004，OR—1.882，95% CI=1.219—2.907）.—1772T/C多態(tài)性位點的基因型頻率在兩組人群中無差異（P>0.05）。單

6、倍體型分析表明，野生單倍體型AAT（+49A、—1661A和—1772T）和突變單倍體型AAC（+49A、—1661A和—1772C）、GGT（+49G、—1661G和—1772T）在胃癌患者中的頻率顯著低于健康對照組（P=0.008，P=0.026）。而胃癌患者突變單倍體型GAT（+49G、—1661A和—1772T）和AGT（+49A、—1661G和—1772T）頻率顯著高于健康對照組（P<0.001，P=0.043）。多元線性回歸

7、分析表明，GAT和AGT單倍體型可明顯增加胃癌的發(fā)生（OR=2.002，95% CI=1.372—2.922； OR=1.616，95% CI=1.016—2.564）。 結論： CTLA—4基因多態(tài)性+49A/G、—1661A/G可能是北京、山東地區(qū)胃癌發(fā)生的危險因素之一，而突變的GAT和AGT單倍體型是胃癌發(fā)生的較強危險因素，其增加胃癌患病風險分別約為2.002和1.616倍。CTLA—4基因多態(tài)性的研究為在人群中