中藥注射劑調(diào)控腫瘤血管生成信號傳導(dǎo)通路的機(jī)制研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、中醫(yī)藥治療腫瘤歷史悠久。近年來,中醫(yī)藥日益成為腫瘤綜合治療的重要組成部分。中藥的療效特點與化療藥物有明顯不同。抑制腫瘤血管生成為探討中藥作用機(jī)制提供了一個新思路,深入開展相關(guān)研究對豐富中醫(yī)抗腫瘤理論,提高臨床水平,促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化是一項有益的探索?! ∫酝芯匡@示:腫瘤生長、轉(zhuǎn)移與腫瘤血管生成關(guān)系密切。在腫瘤生長的最初階段可以通過擴(kuò)散的方式吸收營養(yǎng),但當(dāng)腫瘤的體積達(dá)到2-3mm3以上時就必須依賴新生血管為其繼續(xù)增殖提供必需的氧氣和營養(yǎng)

2、物質(zhì)。另一方面隨著腫瘤血管數(shù)目的增加,也加大了腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)的機(jī)會,使其較容易通過血管向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,同時新生的血管內(nèi)皮和基底膜存在缺陷,使腫瘤細(xì)胞更易于穿越基底膜屏障進(jìn)入血液循環(huán),發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此理論上講,抑制腫瘤血管生成就會切斷腫瘤的營養(yǎng)供給和轉(zhuǎn)移的重要通路。目前,以腫瘤血管為靶點的研究已引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。 腫瘤血管生成是一個多因素參與,多步驟復(fù)雜的過程,其中血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖是影響腫瘤血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增

3、殖通過特定的信號傳導(dǎo)機(jī)制調(diào)控:包括腫瘤組織分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)并與位于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體(VEGFR)結(jié)合,激活位于胞漿中的蛋白激酶C(PKC)大量表達(dá),蛋白激酶C進(jìn)而激活位于其下游的有絲分裂激活蛋白激酶(MAPK)大量表達(dá),有絲分裂激活蛋白激酶可以直接將增殖信號會聚傳遞到核內(nèi)并啟動增殖程序,即由VEGF→VEGFR→PKC→MAPK→血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖構(gòu)成了一條調(diào)控腫瘤血管形成的重要信號傳導(dǎo)通路?! 】等R特、華蟾素

4、是臨床常用的治療腫瘤中藥注射劑,應(yīng)用廣泛,療效確切。我們在預(yù)實驗中通過采用雞胚尿囊膜實驗初步證實康萊特、華蟾素具有一定的抑制腫瘤血管生成作用,但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究?! ”疚闹荚谔接懣等R特、華蟾素抑制腫瘤血管生成作用及其通過調(diào)控VEGF/VEGFR、PKC-MAPK信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的機(jī)制。三、研究內(nèi)容1.康萊特、華蟾素抑制腫瘤血管生成的體內(nèi)研究本實驗從整體水平探討康萊特、華蟾素通過降低荷瘤小鼠瘤內(nèi)血管密度(MV

5、D)發(fā)揮抑制腫瘤血管生成作用,以及血管生成與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系?! 〗Y(jié)果顯示:康萊特組、華蟾素組對Lewis肺癌小鼠瘤內(nèi)血管密度(MVD)均有明顯的抑制作用,與生理鹽水組比較有明顯差異(P<0.05)。康萊特高劑量組、華蟾素高、中劑量組、參一組對Lewis肺癌小鼠移植瘤有一定的抑制作用,與生理鹽水組比較有明顯差異(P<0.05),其中康萊特的抑瘤率在7%-19%之間,華蟾素的抑瘤率在12%-31%之間??等R特高、中劑量組、華蟾素

6、高劑量組、參一組對Lewis肺癌小鼠肺轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用,與生理鹽水組比較有明顯差異(P<0.05)。其中康萊特組抑制率在44%-72%之間,華蟾素組抑制率在23%-60%之間。  上述結(jié)果提示:康萊特、華蟾素對腫瘤血管生成有明顯抑制作用,其抑制腫瘤血管生成可以減少轉(zhuǎn)移,同時能在一定范圍內(nèi)控制腫瘤生長,保持瘤體穩(wěn)定。2.康萊特、華蟾素抑制腫瘤血管生成的體外研究  本實驗通過體外實驗從細(xì)胞水平探討康萊特、華蟾素通過抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)

7、胞增殖發(fā)揮抑制腫瘤血管生成作用?! 〗Y(jié)果顯示:康萊特、華蟾素對經(jīng)VEGF165處理的血管內(nèi)皮細(xì)胞有明顯抑制作用,而對正常條件下的血管內(nèi)皮細(xì)胞沒有明顯抑制作用??等R特對經(jīng)VEGF165處理的血管內(nèi)皮細(xì)胞的IC50為10μg/ml,華蟾素的IC50為0.1μg/ml,與生理鹽水組比較有明顯差異(P<0.05)?! ∩鲜鼋Y(jié)果提示:康萊特、華蟾素抗腫瘤血管生成作用與抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖有關(guān)。3.康萊特、華蟾素調(diào)控VEGF/VEGFR、P

8、KC-MAPK信號傳導(dǎo)機(jī)制研究  本實驗從分子水平探討康萊特、華蟾素通過調(diào)控VEGF/VEGFR、PKC-MAPK信號傳導(dǎo)通路,抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的機(jī)制。  結(jié)果顯示:康萊特、華蟾素對Lewis肺癌小鼠腫瘤組織VEGF165表達(dá)有明顯抑制作用,與生理鹽水組比較有明顯差異(P<0.05)。經(jīng)VEGF165處理的血管內(nèi)皮細(xì)胞比正常條件下細(xì)胞中VEGFR、PKC、MAPK蛋白表達(dá)明顯增強(qiáng),兩者差異顯著(P<0.01),康菜特、華蟾素

9、能明顯降低經(jīng)VEGF165處理過的血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFR、PKC、MAPK蛋白表達(dá),與生理鹽水組比較有明顯差異(P<0.05),與正常條件下內(nèi)皮細(xì)胞中的相關(guān)蛋白表達(dá)水平比較沒有差異(P>0.05)?! ∩鲜鼋Y(jié)果提示:康萊特、華蟾素抗腫瘤血管生成作用與調(diào)控VEGF/VEGFR、PKC-MAPK信號傳導(dǎo)通路,抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖有關(guān)?! ”狙芯渴窃谏鲜鰧嶒灥幕A(chǔ)上,通過檢測55例肺癌患者血中VEGF水平進(jìn)一步探討康萊特、華蟾素在臨

10、床上對腫瘤血管生成的抑制作用,以及患者血中VEGF水平與瘤體變化,生活質(zhì)量之間的關(guān)系。結(jié)果顯示:康萊特、華蟾素能明顯降低患者血中VEGF水平,治療前后比較有明顯差異(P<0.05),與化療組比較也有明顯差異(P<0.05)。在瘤體變化方面,康萊特、華蟾素與化療組比較,對腫瘤緩解率(CR+PR)較低,分別為0%、11.76%與20.0%;腫瘤有效穩(wěn)定率(CR+PR+NC)較高,分別為61.11%、64.70%與55.00%;但由于雙察病例

11、數(shù)較少,康萊特、華蟾素與化療組比較,統(tǒng)計學(xué)上未見明顯差異(P>0.05)??等R特、華蟾素能顯著提高患者生活質(zhì)量(卡氏評分、體重),與化療組比較差異明顯(P<0.05)?! ∩鲜鼋Y(jié)果提示:康萊特、華蟾素可以降低患者血中VEGF水平,減少腫瘤血管生成,進(jìn)而一定程度上抑制腫瘤生長,提高患者生活質(zhì)量?! ”疚氖状瓮ㄟ^體內(nèi)、體外實驗和臨床研究三個不同角度證實康萊特、華蟾素具有抑制腫瘤血管生成作用?! ”疚氖状巫C實通過調(diào)控VEGR/VEGFR

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