常用中藥注射劑不良反應(yīng)

1、常用中藥注射劑不良反應(yīng)及其防治,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床藥理教研室,周遠(yuǎn)大,一、概述,中醫(yī)藥學(xué)是我國(guó)醫(yī)藥科學(xué)的特色，也是中華民族優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的重要組成部分。中草藥大部分是天然藥物。一般而言，按傳統(tǒng)方法應(yīng)用，多數(shù)中藥是安全的。然而古人云，“是藥三分毒”，“有利必有弊”。中藥如果使用不當(dāng)，同樣會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，甚至威脅生命。早在遠(yuǎn)古時(shí)代，就有“神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”的傳說。,對(duì)中藥安全性的基本認(rèn)識(shí),(1)凡是藥品都有毒，中藥亦不

2、例外，“中藥安全無毒”的提法是不科學(xué)的。(2)中藥與西藥相比，相對(duì)安全，低毒。對(duì)某些中藥用之不當(dāng)而產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，大驚小怪，借題發(fā)揮，禁用中藥，也是不對(duì)的。,長(zhǎng)期以來，由于傳統(tǒng)觀念、信息閉塞、瞞報(bào)漏報(bào)及廣告推波助瀾等因素的影響，中藥的不良反應(yīng)問題很長(zhǎng)時(shí)期未受到重視，甚至普通大眾對(duì)中藥的毒副作用就知之更少，盲目認(rèn)為中藥安全，無毒副作用，甚至錯(cuò)誤地認(rèn)為中藥能“有病治病、無病強(qiáng)身”。,隨著中藥不良反應(yīng)病例在國(guó)內(nèi)被曝光次數(shù)的增多，重視中藥的不

3、良反應(yīng)，糾正盲目認(rèn)為中藥無毒的錯(cuò)誤觀念，人們的認(rèn)識(shí)正在悄悄開始發(fā)生改變。真正幫助我們識(shí)別中藥溫情脈脈外衣下“殺手”的，是現(xiàn)代的科學(xué)技術(shù)和手段。,二、不良反應(yīng)發(fā)生概況,經(jīng)歷了幾次世界范圍的“藥害”，藥品的安全性已經(jīng)成為評(píng)介用藥合理性的首要指標(biāo)。從20世紀(jì)80年代起，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作逐步在我國(guó)開展，至今我國(guó)藥物不良反應(yīng)（ADR）檢測(cè)系統(tǒng)已基本建立，并正在逐步完善中。在全國(guó)有32個(gè)省級(jí)監(jiān)測(cè)中心，至今已收集到7萬多份藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告，涉

4、及數(shù)百種藥品。其中注射劑的安全性備受關(guān)注。據(jù)上海藥品不良反應(yīng)中心統(tǒng)計(jì)，2004年中藥不良反應(yīng)比例達(dá)12%~15%，其中中藥注射劑是中藥不良反應(yīng)的“主兇”；據(jù)統(tǒng)計(jì)，中藥注射液靜脈滴注引起的不良反應(yīng)占14%，且呈逐年增加的趨勢(shì)。,1 、中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生,王倩等統(tǒng)計(jì)了1990-1999年85種期刊報(bào)道的中藥注射劑ADR共計(jì)718次，發(fā)現(xiàn)中藥注射劑不良反應(yīng)具有嚴(yán)重程度高、品種相對(duì)集中的特點(diǎn)。湖南醫(yī)科大學(xué)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2002年共收到中

5、藥注射劑ADR報(bào)表302例，涉及30個(gè)品種，75%集中于8個(gè)品種，它們是：雙黃連注射液、丹參注射液、魚腥草注射液、清開靈注射液、黃芪注射液、刺五加注射液、葛根草注射液和參麥注射液。,2 、 中藥毒副作用及不良反應(yīng)有上升趨勢(shì),（1）中藥使用范圍擴(kuò)大，人群增加，發(fā)生機(jī)率增大。（2）中藥制劑增多，經(jīng)提取精制后，有效成分及有毒成分均濃集，療效提高，毒性亦增強(qiáng)。（3）認(rèn)識(shí)提高，診斷水平提高，檢出率提高。（4）假冒偽劣產(chǎn)品，不合理用藥，盲目用

6、藥，長(zhǎng)期、大量用藥增多。（5）誤導(dǎo)宣傳：“安全無毒”，忽視不良反應(yīng)，缺乏警惕。（6）中藥安全性的研究、監(jiān)測(cè)，管理不夠。中藥毒理學(xué)尚未引起應(yīng)有的重視，未形成一門科學(xué)，亦未達(dá)到GLP要求。（7）商業(yè)行為的干擾，藥品說明書上回避毒副反應(yīng)，禁忌癥及警示性內(nèi)容。 以上原因?qū)е轮兴幉涣挤磻?yīng)有上升趨勢(shì)。,3 、 有毒藥材目錄,我國(guó)衛(wèi)生部將下列藥物按毒性中藥管理（29種）：砒石（紅砒、白砒）、砒霜、生川烏、生草烏、紅升丹、生馬錢子、生甘遂、雄

7、黃、紅娘子、生白附子、生附子、水銀、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、紅粉、生藤黃、蟾素、雪上一枝蒿、生狼毒、輕粉、鬧羊花。,中華人民共和國(guó)藥典（2000版）性味與歸經(jīng)項(xiàng)列出的具有小毒、有毒、大毒的中藥如下：,小毒（24種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺

8、藜、鶴虱。有毒（38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關(guān)木通、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾素。大毒（10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。,4、中藥注射劑不良反應(yīng)的表現(xiàn),表1 不良反

9、應(yīng)臨床癥狀,表2 ADRs表現(xiàn)及涉及的系統(tǒng),,表3 引起ADRs前10位藥物及ADRs表現(xiàn),,5、不良反應(yīng)的特點(diǎn),（1）不良反應(yīng)的多發(fā)性和普通性，幾乎所有的中藥注射劑均出現(xiàn)過不良反應(yīng)；（2）不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)的多樣性，中藥注射劑ADR常涉及多系統(tǒng)、多器官；（3）不良反應(yīng)種類的不確定性；（4）不良反應(yīng)的不可預(yù)知性，是由于中藥成分中過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過敏種類眾多無法通過預(yù)試驗(yàn)減少。有的中藥注射液在與常用輸液配伍后導(dǎo)致不溶性微粒增

10、加，產(chǎn)生發(fā)熱或過敏反應(yīng)；（5）批與批之間不良反應(yīng)的差異性，因純度、雜質(zhì)含量不同，致敏率也不同。,5.1 中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn),5.2 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)的多樣性,中藥注射劑不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官。報(bào)道較多的是心血管系統(tǒng)損害，如心律不齊、心動(dòng)過緩、心功能衰竭、休克、血壓惡性變化、靜脈炎、房顫、房室傳導(dǎo)阻滯、心絞痛等癥狀。其次是血液系統(tǒng)損害如白細(xì)胞減少、紫癜、再生障礙性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、粒細(xì)胞減少、多臟器出血等癥狀。涉及到

11、呼吸系統(tǒng)損害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水腫等癥狀；消化系統(tǒng)損害如肝功異常、消化道出血、腹瀉、嘔吐；皮膚粘膜損害如皮疹、口腔潰瘍；神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭痛、幻覺、錐體外系反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎、抽搐、肌肉震顫、剝脫型皮炎、球結(jié)膜出血、性機(jī)能低下等多種臨床表現(xiàn)。,5.3 不良反應(yīng)的不可預(yù)知性,由于中藥成分中過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過敏種類多無法通過預(yù)測(cè)試驗(yàn)減少，因而中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預(yù)知性。,5.4 不良反應(yīng)種類的不確定性,現(xiàn)在還不能確切地

12、知道一種中藥注射劑可能會(huì)發(fā)生多少種不良反應(yīng)，如復(fù)方丹參注射液有報(bào)道的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多達(dá)幾十種。,5.5 批與批之間不良反應(yīng)的差異性,由于工藝技術(shù)條件和藥材質(zhì)量、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的制約，不同廠家、不同批次的中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的類型可能不同，無法做出較為確切的結(jié)論。,三、中藥注射劑不良反應(yīng)的成因,具有過敏性體質(zhì)的患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)通常與藥品質(zhì)量及用藥劑量無關(guān)，他們?cè)谡┝炕蛐∮谡┝康那闆r下即可發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。,1、 患者

13、個(gè)體差異,2、 劑型與給藥途徑,中藥注射劑雖然具有起效快、便于臨床急癥應(yīng)用的特點(diǎn)，但由于缺少了消化道及防御系統(tǒng)的處理，其引起過敏反應(yīng)的可能性大大增加。,3、 中藥注射劑的質(zhì)量,現(xiàn)有的中藥注射劑產(chǎn)品絕大多數(shù)是提取混合物，并沒有分離出能夠進(jìn)行完全定性和定量的產(chǎn)品，這決定了注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定，導(dǎo)致了療效不穩(wěn)定并影響安全性。,3.1 注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定導(dǎo)致療效不穩(wěn)定并影響安全性,3.2 藥材質(zhì)量不穩(wěn)定導(dǎo)致批間差異,中藥注射劑所用藥材，由于產(chǎn)

14、地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，藥材所含成分可有較大差異，不同來源的同一藥材差別就更大。藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性，往往造成批間不良反應(yīng)差異大，反應(yīng)類型也不盡相同。如同一廠家的雙黃連注射液，不同批號(hào)的不良反應(yīng)類型竟分別達(dá)20余種。,3.3 工藝條件不一致導(dǎo)致同品種不同廠家不良反應(yīng)差異,由于中藥注射劑生產(chǎn)工藝的粗放化，對(duì)于提取分離溫度、時(shí)間、溶劑用量、溶液濃度、提取次數(shù)、濾液、容器等工藝條件未做標(biāo)準(zhǔn)化要求，同一品種不同廠家工藝不盡相

15、同，造成的成分變化千差萬別，導(dǎo)致其臨床上不良反應(yīng)也有顯著差異。,3.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能保證質(zhì)量,目前我國(guó)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很不完善，只能對(duì)所含個(gè)別成分進(jìn)行定性定量。由于中藥注射劑所含成分尚不完全清楚，特別是對(duì)人體有害的成分處于未知狀態(tài)，無法對(duì)所有成分均做出定性鑒別和定量測(cè)定。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不完善，標(biāo)準(zhǔn)要求過低使得難以保證中藥注射劑的質(zhì)量。,3.5 配伍不當(dāng)引起藥品變質(zhì),中藥注射劑由于成分復(fù)雜，與其他藥品配伍時(shí)容易引起藥品pH改變、色澤加深、發(fā)生沉

16、淀等變化，從而引起不良反應(yīng)。 呂強(qiáng)等用庫(kù)爾特儀，對(duì)61種中藥注射劑、各9批樣品與0.9%氯化鈉配伍，研究結(jié)果顯示：26種中藥注射劑配伍后，微粒超過《中國(guó)藥典》（2000年版）標(biāo)準(zhǔn)的占42.6%；如果按照《英國(guó)藥典》1998年版標(biāo)準(zhǔn)，有37種未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，不合格率為60.7%。中藥注射劑中2~10μm微粒占總數(shù)的99%，較西藥?kù)o脈注射劑同粒徑微粒（98%）為多。,吳曉放等報(bào)道，4種基礎(chǔ)輸液（0.9%氯化鈉、5%葡萄糖、10%葡萄

17、糖及葡萄糖氯化鈉輸液）配伍前的微粒數(shù)均符合中國(guó)藥典規(guī)定，加入5ml黃芪注射液后，各級(jí)微粒數(shù)相對(duì)增加，25μm微粒在5%GS中已超標(biāo)，加入10ml黃芪注射液后，各級(jí)微粒數(shù)相對(duì)增加更明顯，5μm、10μm和25μm微粒大多嚴(yán)重超標(biāo)。分析原因，一是黃芪注射液本身帶入；二是與黃芪注射液和輸液配伍后pH值改變有關(guān)。,清開靈注射液與諾氟沙星、卡那霉素、小諾霉素、妥布霉素、維生素B6、葡萄糖酸鈣注射液配伍均發(fā)生沉淀現(xiàn)象，前者與青霉素聯(lián)合靜脈滴注可引起

18、休克癥狀。復(fù)方丹參與右旋糖苷配伍使用可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，并有死亡報(bào)道。,3.6 中藥成分復(fù)雜，大多數(shù)中藥為復(fù)方制劑，其中許多成 分的藥理作用不清楚。,中藥制劑多是復(fù)方制劑或多成分體系，對(duì)于疾病有協(xié)同治療作用，但按照現(xiàn)代制藥工藝生產(chǎn)的中藥制劑，往往只研究主要藥理成分或全藥的藥理作用，對(duì)其它成分以及它們之間的相互作用則沒有研究，其中可能有產(chǎn)生其它藥理作用的成分，或是抗原或半抗原物質(zhì)，進(jìn)入人體后會(huì)導(dǎo)致某些人的不良反應(yīng)及過敏反應(yīng)。,3.7 中

19、藥注射液作為中藥開發(fā)的新劑型，用于臨床雖然增加了中藥進(jìn)入人體內(nèi)的藥量、縮短了吸收時(shí)間，更適用于臨床急救與危重病癥，但由于改變了傳統(tǒng)中藥到病除的給藥途徑，未經(jīng)胃腸吸收和肝臟代謝滅活，可能使人體失去抵御外界異物的一道屏障，尤其是一些高脂溶性的成分，造成不良反應(yīng)發(fā)生的原因。,3.8 中藥原材料來源廣泛，品種質(zhì)量不一。我國(guó)幅員遼闊，中藥天然資源據(jù)記載的就有12000種，其中常用的有500多種，藥材中的成分受品種因素、產(chǎn)地因素、采收和加工因素的影

20、響，差異很大。,3.9 藥物相互作用影響不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著越來越多的中藥制劑進(jìn)入臨床，中藥與西藥以及中藥之間聯(lián)用的可能性增大，中西藥的配伍禁忌也是造成不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一。,3.10 不符合傳統(tǒng)的中醫(yī)適應(yīng)癥。中醫(yī)對(duì)疾病的分型與西醫(yī)不同，有時(shí)西醫(yī)診斷為同一種疾病在中醫(yī)又分熱、寒、虛、實(shí)等癥狀，來辯證施治，,3.11 隨意加大劑量與不良反應(yīng),如雙黃連粉針說明書規(guī)定劑量是60mg/(kg·d)，藥物稀釋濃度1%的有15例，5例藥

21、物濃度在1.4%~4.5%，其中2例出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。,3.12 稀釋劑選擇不當(dāng)與不良反應(yīng),血塞通、復(fù)方丹參、刺五加、β-七葉皂苷等中藥注射劑，一般應(yīng)用5%葡萄糖或10%葡萄糖注射液稀釋后靜滴，而不宜選用生理鹽水。因中藥提取制劑成分復(fù)雜，與生理鹽水配伍后可能會(huì)因鹽析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒，提高輸液反應(yīng)的發(fā)生率。滴注速度因素，中藥注射劑成分復(fù)雜，大多數(shù)都與其他藥物伍用，使微粒數(shù)不同程度的疊加，如果滴注速度過快，短時(shí)間內(nèi)輸入的藥量過大可引

22、起不良反應(yīng)，特別是老年人和兒童更應(yīng)注意。,四、中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的預(yù)防措施,無論醫(yī)生或患者都應(yīng)高度重視中藥注射劑不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，改變“中草藥有病治病，無病健身的觀念”，認(rèn)識(shí)到中藥注射劑給藥途徑、療效作用、安全性等已不同于傳統(tǒng)湯劑，它不再是傳統(tǒng)意義上的中藥，不能完全用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥注射劑的使用，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)其“注射劑”的概念，即使用上的安全性。,1、 應(yīng)改變中藥無毒或小毒的偏見,2、加強(qiáng)中藥注射劑的質(zhì)量監(jiān)控,醫(yī)療單位必須盡可能規(guī)范進(jìn)

23、貨渠道，對(duì)中藥注射劑進(jìn)行必要的質(zhì)量檢查和質(zhì)量跟蹤，在使用前應(yīng)注意觀察注射液色澤及有無沉淀，要嚴(yán)格避免使用那些存在澄明度問題的注射劑。目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正在加緊實(shí)施中藥注射劑指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)管理，將能對(duì)中藥注射劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性、均一性做出準(zhǔn)確的說明，減少批與批之間的差異性，有助于不良反應(yīng)的因果關(guān)系分析。,3、合理使用中藥注射劑,在使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)高度警惕可能的不良反應(yīng)，做好應(yīng)對(duì)措施，以防嚴(yán)重后果發(fā)生。 中藥注射劑不是傳統(tǒng)意義

24、上的中藥，但也應(yīng)遵循辨證施治的原則。如清開靈注射液雖為治療溫病的有效方劑，但只適用于溫邪人里、內(nèi)陷心包所致的高熱煩躁、神昏譫語和小兒痰熱驚厥等。對(duì)發(fā)熱患者，首當(dāng)辨其邪在表、在里，還是半表半里。近期生產(chǎn)的清開靈注射液使用說明書中注明有表證惡寒發(fā)熱者慎用，正是此意。,4、不能盲目濫用中藥注射劑,醫(yī)生、護(hù)士作為與病人直接接觸的工作者，對(duì)中藥注射劑的使用應(yīng)該慎重，應(yīng)堅(jiān)持辯證施治的原則，不能盲目濫用中藥注射劑，同時(shí)要詳細(xì)詢問患者的過敏史，對(duì)有過敏

25、體質(zhì)的病人要慎用，護(hù)士應(yīng)熟練掌握過敏癥狀和處理方法，在病人輸液期間，應(yīng)注意病人的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀要通知醫(yī)生，并采取措施及時(shí)處理。,5、藥劑科在進(jìn)藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，對(duì)懷疑為藥品質(zhì)量引起的不良反應(yīng)要及時(shí)做出處理。,藥劑科在進(jìn)藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，對(duì)懷疑為藥品質(zhì)量引起的不良反應(yīng)要及時(shí)做出處理。藥師應(yīng)堅(jiān)持下臨床，協(xié)助醫(yī)生查明不良反應(yīng)發(fā)生的原因，收集本院的不良反應(yīng)的病例，上報(bào)ADR監(jiān)測(cè)部門。臨床藥師應(yīng)監(jiān)控本院不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，逐漸找到不良反應(yīng)的發(fā)

26、生規(guī)律，以咨詢臨床用藥。,6、中藥注射劑的生產(chǎn)應(yīng)符合《中藥材質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）和《藥品質(zhì)量生產(chǎn)規(guī)范》（GMP）。,中藥注射劑的生產(chǎn)應(yīng)符合《中藥材質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）和《藥品質(zhì)量生產(chǎn)規(guī)范》（GMP）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)6千多家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)的只有300多家，其中中藥生產(chǎn)企業(yè)只有10多家，這與我們不能按照國(guó)際規(guī)范生產(chǎn)中成藥制劑有密切關(guān)系。只有生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格按照GAP和GMP標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)中藥注射劑，才能保證藥品質(zhì)量，以杜絕由于注

27、射劑質(zhì)量問題造成不良反應(yīng)發(fā)生的可能。,7、提高中藥注射劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，采用中藥指紋圖譜作為中藥注射劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。,提高中藥注射劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，采用中藥指紋圖譜作為中藥注射劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。由于受原料產(chǎn)地、氣候及制劑工藝的影響，中藥注射劑所含成分差異較大，僅針對(duì)中藥的某個(gè)有效成分或指標(biāo)成分進(jìn)行定性、定量分析，并不能有效控制中藥制劑的質(zhì)量。目前，指紋圖譜已成為國(guó)際公認(rèn)的控制中藥質(zhì)量的最有效的手段，代替原來以主要藥理成分含量作為質(zhì)量控

28、制標(biāo)準(zhǔn)的辦法，以保證中藥注射劑的質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。,8、加強(qiáng)宣傳，提高全社會(huì)對(duì)中藥不良反應(yīng)的正確認(rèn)識(shí)。,一些中藥生產(chǎn)企業(yè)鼓吹中藥無毒無副作用，有些廠家不愿意把潛在的不良反應(yīng)寫入藥品說明書中，造成了社會(huì)上對(duì)中藥不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)的誤區(qū)。因此，醫(yī)藥工作者有義務(wù)改變?nèi)藗儗?duì)中藥的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，使之對(duì)中藥的副作用有一客觀認(rèn)識(shí)，對(duì)中藥不良反應(yīng)的預(yù)防有不可低估的意義。,9、開發(fā)治療型大輸液是減少藥物不良反應(yīng)的重要有效途 徑之一。,中藥注射劑在20

29、世紀(jì)70年代問世，臨床曾有700多個(gè)注射用品種。隨著中藥注射劑使用的日益廣泛，其不良反應(yīng)報(bào)道也隨之增多。近年來，市場(chǎng)上出現(xiàn)了一些從“小針劑”改為大輸液的中藥輸液。雖然其給藥途徑、劑量基本與原劑型藥物一致，但兩者在質(zhì)量研究和質(zhì)量控制方面并非等同。,9.1 臨床靜脈配制中心嶄露頭角,9.2 從小針劑改成大容量中藥注射劑質(zhì)量起了“質(zhì)”變,總之，中藥注射劑是一個(gè)復(fù)雜的制劑，其安全性有待醫(yī)藥、藥務(wù)工作者共同努力解決其不良反應(yīng)，保證患者的安全是今后

30、共同奮斗的目標(biāo)。,魚腥草類注射劑安全性研究,1 魚腥草注射液 2 新魚腥草素注射液 3 新魚腥草素鈉注射液 4 新魚腥草素鈉氯化鈉注射液 5 魚金注射液6 復(fù)方蒲公英注射液7 炎毒清注射液,⑴ 魚腥草注射劑基本情況,制劑品種,,1975年四川雅安首家生產(chǎn),生產(chǎn)廠家 195 家產(chǎn)業(yè)工人 4 萬人年產(chǎn)量 6 億支年產(chǎn)值 85 億元藥農(nóng) 10 萬人藥農(nóng)年收入 1.

31、2 億元,魚腥草種植、加工、制藥等，整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈約100億元。,全國(guó)每年用藥者 2.8億/人次不良反應(yīng)：1988－2003.4.13， 5000余例（漏診、漏報(bào)未計(jì)在內(nèi)）， 不良反應(yīng)發(fā)生率約1/5萬。 嚴(yán)重不良反應(yīng)222例，約1/1000萬。 死亡34例,2005年－14例2006年1～6月－16例,,目的：以控制過敏性休克，減少急性死亡為首要目標(biāo)。,,

32、⑵ 緊急研究的目標(biāo)與關(guān)鍵,主要致敏原次要致敏原可能致敏原,流調(diào)—死亡及嚴(yán)重不良反應(yīng)的回顧性分析 研究—皮試，斑貼，免疫相關(guān)試驗(yàn),原有試驗(yàn)的改進(jìn) 新試驗(yàn)的建立 整體試驗(yàn)細(xì)胞分子水平試驗(yàn),消除或減少的有效措施 各致敏原的限量標(biāo)準(zhǔn)各致敏原的檢測(cè)方法,,快速，靈敏試驗(yàn)方法。提高陽性率，特異性。,預(yù)防過敏反應(yīng)防止急性死亡,攻三關(guān),致敏原,致敏試驗(yàn),臨床研究,,關(guān)鍵：,,,,,,第一關(guān)：提高藥品質(zhì)量，控制致敏原（藥學(xué)工作）,①

33、確定致敏原：主要、次要、可能致敏原的研究。,① 有效成分及其降解產(chǎn)物 ② 蛋白質(zhì)③ 鞣質(zhì)、草酸鹽 ④ 樹脂 ⑤ 鉀離子、重金屬、農(nóng)藥殘留 ⑥ 砷鹽⑦ 不溶性微粒 ⑧ 西藥.外源性污染 ⑨ 其他,可能致敏原的研究,,原料、輔料的質(zhì)量要求（品種、產(chǎn)地、鮮品 儲(chǔ)存條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）生產(chǎn)工藝的改進(jìn)（提高純度、消除或減少致敏原等有害物質(zhì)，提高穩(wěn)定性）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高（指紋圖譜、各種致敏原及有毒害物質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)）致敏原、有毒有害物質(zhì)

34、及雜質(zhì)的消除或降低的有效措施。,② 消除致敏原及有毒有害物質(zhì)。,各類致敏原的限量標(biāo)準(zhǔn)各類有毒、有害物質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn) 各類致敏原及有毒、有害物質(zhì)檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化,,納入法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,③ 制定限量標(biāo)準(zhǔn)與檢測(cè)方法,① 原有致敏試驗(yàn)的改進(jìn)。② 快速、靈敏新試驗(yàn)方法的建立,體內(nèi)試驗(yàn)體外試驗(yàn),抗原、半抗原研究抗體反應(yīng)研究,,第二關(guān)：改進(jìn)藥物致敏試驗(yàn)、提高靈敏度（藥理毒理學(xué)工作）,,免疫細(xì)胞、分子標(biāo)記等試驗(yàn)研究例如：免疫球蛋白A、G

35、、M、補(bǔ)體C3 、血管緊張素1轉(zhuǎn)換酶、超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸等,,,,第三關(guān)：臨床安全用藥，預(yù)防急性死亡（臨床研究）,① 流行病學(xué)分析：,（1）嚴(yán)重不良反應(yīng)、死亡病例的回顧性分析 (2）適用對(duì)象的確定： 適應(yīng)癥、不適應(yīng)癥、禁忌癥、特殊對(duì)象的限制 （過敏體質(zhì)、心肝腎功能低下、孕婦等）,（3）合理用藥的研究：最佳治療方案、合理劑量、濃度、 給藥途徑與速度，配伍禁忌、

36、 中西藥混用的限制等（4）修改說明書,（1）皮試：靈敏度及預(yù)防效果的評(píng)估（2）皮膚斑貼試驗(yàn)：靈敏度及預(yù)防效果的評(píng)估,② 預(yù)防嚴(yán)重過敏反應(yīng)的臨床研究,⑴ 多從天然植物藥角度研究，重點(diǎn)是單味藥及其成分，中醫(yī)理論指導(dǎo)不夠。⑵ 多從化學(xué)角度研究，重點(diǎn)是化學(xué)成分、含量等，藥效和毒理的比較研究不夠。⑶ 多從一方、一藥、一種成分研究，而對(duì)多種成分，藥材及其復(fù)方的規(guī)律性研究不夠。⑷ 宏觀對(duì)策，整體措施

37、研究不夠。 ⑸ 不是主動(dòng)出擊，超前研究，防患于未然，而是被動(dòng)挨打。事后補(bǔ)漏洞。⑹ 中藥注射劑及地標(biāo)升部標(biāo)的老品種缺乏深入研究。⑺ 一個(gè)品種，多家生產(chǎn)，是最大的安全隱患。,中藥安全性的系統(tǒng)研究 取得重大進(jìn)展,尚存以下問題,建 議,1 中藥安全性的系統(tǒng)研究應(yīng)納入國(guó)家重大研究項(xiàng)目，作為 緊急項(xiàng)目，重點(diǎn)予以支持，組成高水平、高效率的攻關(guān) 隊(duì)伍，在主管部門領(lǐng)導(dǎo)下，組成產(chǎn)、學(xué)、研三結(jié)合的研 究組，有計(jì)劃、有步

38、驟的進(jìn)行工作。2 優(yōu)先研究：①中藥注射劑，② 已有大量嚴(yán)重不良反 應(yīng)、死亡報(bào)告的藥材及制劑，③已知有毒藥材及其制 劑，④1985年前批準(zhǔn)生產(chǎn)，地標(biāo)升部標(biāo)的老品種。,3 基本要求： ① 必須確保中藥材及其制劑安全、有效、質(zhì)量可控。 ② 所有中藥必須達(dá)到國(guó)家頒布的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，特別是85 年生產(chǎn)的老品種，應(yīng)限期完成補(bǔ)充研究工作，使之 達(dá)到目前新藥審批的各項(xiàng)技術(shù)要求及現(xiàn)