尼索地平口腔黏附片的研制與家兔體內(nèi)藥動學(xué)的研究.pdf

1、目的：設(shè)計開發(fā)尼索地平口腔黏附給藥系統(tǒng)以使藥物通過口腔黏膜吸收達到全身給藥的目的。尼索地平口腔黏附片通過延緩藥物在口腔內(nèi)的貯留時間，控制藥物的釋放速率，增加藥物的吸收從而使藥物具有緩釋長效的治療效果；可以避免肝臟首過作用、提高藥物的生物利用度；口腔黏附片易于定位，可隨時終止給藥，不失為方便理想的劑型選擇。尼索地平(nisoldipine，Ni)是目前己知的最強的鈣拮抗劑之一，作用效果是硝苯吡啶的4～10倍.其作用機制在于抑制Ca2+進入

2、可興奮細胞面引起外周血管和冠脈血管的擴張。尼索地平對血管具有特殊的高選擇性，對血管的作用是其對心臟作用的100倍以上，因此在心血管病的防治上呈現(xiàn)獨特的優(yōu)勢。在臨床研究方面，尼索地平被用于治療心絞痛、高血壓以及與高血壓有關(guān)的充血性心衰。由于普通口服片劑有明顯的肝臟首過效應(yīng)，在小腸段也有代謝作用，故生物利用度很低(4﹪～8﹪)，需多次給藥并有明顯的峰谷效應(yīng)，被認為不是理想的劑型。將其制成口腔片后可以避免首過效應(yīng)、延長藥物作用時間，提高藥物的

3、生物利用度。本文采用直接壓片技術(shù)將尼索地平制備成口腔黏附片，采用隨機交叉實驗設(shè)計進行家兔體內(nèi)的藥動學(xué)實驗，以測定黏附片在家兔體內(nèi)的相對生物利用度，并求得主要藥動學(xué)參數(shù)。 方法：尼索地平口腔黏附片以卡波姆(CP)和殼聚糖(CS)為黏附材料、以乳糖為致孔劑，脫氧膽酸鈉為黏膜促滲劑，采用直接干壓法制備。為避免唾液干擾，保證藥物釋放的單向性，將尼索地平口腔黏附片設(shè)計成包含保護層和含藥層的半包圍結(jié)構(gòu)。 在單因素實驗的基礎(chǔ)上，進行正

4、交實驗設(shè)計并實現(xiàn)處方的優(yōu)化。篩選指標：體外釋藥結(jié)果，生物黏附力，體外黏膜滲透性實驗結(jié)果；對優(yōu)化處方進行驗證并考察研究尼索地平口腔黏附片的體外釋放模型和藥物的體外黏膜滲透模型；以高效液相色譜法(HPLC)建立含量和體外黏膜滲透量的測定方法；以紫外分光光度法建立體外釋放度測定方法；利用力的平衡原理采用自制裝置進行口腔黏附片生物黏附力的測定；在單劑量給藥方案中，采用隨機交叉試驗設(shè)計，研究尼索地平口腔黏附片在家兔體內(nèi)的藥物動力學(xué)并計算其相對生物

5、利用度。 結(jié)果：釋放度測定、含量測定和體外黏膜滲透量的測定方法經(jīng)驗證靈敏、準確、簡便，精密度與回收率均符合分析要求；體外黏附力的測定方法科學(xué)簡便，易于操作，能夠滿足制劑體外黏附力的測定要求。 本文制備的尼索地平口腔黏附片的處方組成為：保護層中Cp97433.3mg、殼聚糖16.7mg；含藥層中尼索地平10mg、Cp97422.5mg、殼聚糖22.5mg、乳糖10mg、脫氧膽酸鈉3.85mg，硬度為5kg。該樣品含量均勻，

6、工藝重現(xiàn)性好，體外釋放在12小時內(nèi)接近完全，釋藥方程為Q=8.9638t-8.9287，r=0.9985，T50=6.57；平均生物黏附力為79.5g/cm2；NBT片中藥物的體外黏膜滲透模式為零級模式(相關(guān)系數(shù)r=0.9931)，平均滲透指數(shù)n=0.9896，表觀滲透速率常數(shù)k=1.4576﹪/h。 采用隨機交叉試驗設(shè)計，6只家兔分為兩組，單劑量口服尼索地平口腔黏附片和尼索地平普通片，口腔黏附片和普通口服片的藥動力學(xué)參數(shù)的計算

7、結(jié)果：Tmax分別為3.33和2.81(h)；Cmax分別為19.08和26.96(μg/L)；t1/2(β)分別為4.00和2.00(h)；AUC0-∞分別為227.64和124.74[μg/(Lh)]；MRT分別為8.72和5.13(h)。尼索地平口腔黏附片的相對生物利用度為183﹪。 結(jié)論：尼索地平口腔黏附片的含量、體外釋放度、體外黏膜滲透量的測定方法經(jīng)驗證精密準確，重現(xiàn)性好；生物黏附力的測定科學(xué)簡便，易于操作，能夠滿足測

8、定要求；制劑處方科學(xué)合理、工藝重現(xiàn)性好，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明：本品在高溫條件下性質(zhì)穩(wěn)定，而在光照及高濕條件下不穩(wěn)定，將包裝好的NBT片置于40℃、RH=75﹪條件下進行6個月加速試驗的結(jié)果表明，尼索地平口腔黏附片性質(zhì)穩(wěn)定，各項指標均無明顯變化。 體外研究結(jié)果表明，制劑可以滿足單向釋藥的要求并具有理想的生物黏附力和適宜的釋藥速率；家兔體內(nèi)試驗表明：與普通口服制劑相比，尼索地平口腔黏附片可避免肝臟的首過效應(yīng)，緩釋效果理想，血藥平穩(wěn)，服