抗間隙連接蛋白31型支膚病抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、間隙連接蛋白(Connexin)屬多基因家族，是一類由家族成員組成的六聚體在細(xì)胞膜上形成的間隙連接通道介導(dǎo)相鄰細(xì)胞問通訊的重要蛋白家族。Connexin31(Cx31)是β屬間隙連接蛋白，基因定位于1p34-36染色體上，目前發(fā)現(xiàn)Cx31的突變可導(dǎo)致銀屑病、變異性紅斑角化病，神經(jīng)性耳聾及周圍神經(jīng)疾病。這種一個(gè)基因的不同突變導(dǎo)致三種不相關(guān)疾病的致病模式引起了研究者的廣泛關(guān)注，目前對(duì)其突變的機(jī)制尚不明確，仍沒有有效的藥物可完全治療Cx31突

2、變引起的疾病。轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(AP-1)是由Fos蛋白和Jun蛋白組成的異源二聚體，通過亮氨酸拉鏈（又稱堿性拉鏈bZIP）與DNA結(jié)合。在相關(guān)皮膚病藥物研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于AP-1(JunB/c-Fos)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制可以恢復(fù)皮膚病相關(guān)突變體的功能，從而使疾病得到緩解。本課題以AP-1為作用靶點(diǎn)，在T-5224基礎(chǔ)上成功設(shè)計(jì)、合成了小分子類似物抑制劑，并對(duì)這些化合物進(jìn)行了生物活性評(píng)價(jià)，其中化合物10c顯示了良好的活性（抑制率達(dá)8

3、3.14％），但其具有明顯的細(xì)胞毒性，還需進(jìn)一步改造獲得抑制效果更好無明顯細(xì)胞毒性更穩(wěn)定的化合物。本課題初步建立了抗間隙連接蛋白31(Cx31)抑制劑T-5224及其類似物的構(gòu)效關(guān)系，對(duì)繼續(xù)尋找抗Cx31活性的化合物提供了可靠的依據(jù)。
　　 NDM-1是一種新型金屬-β-內(nèi)酰胺酶，其攜帶基因在質(zhì)粒上，帶有NDM-1基因的細(xì)菌主要引起尿路、肺部、傷口、血流和導(dǎo)管等相關(guān)感染，對(duì)耐藥革蘭陰性菌顯示了強(qiáng)大的抗菌作用，目前除了抗生素多粘菌

4、素、替加環(huán)素外幾乎對(duì)其他所有的抗生素都會(huì)產(chǎn)生耐藥性。根據(jù)核糖與蛋白序列劃分，NDM-1分屬B型，其為一種金屬酶，它的活性部位為金屬離子，所以必須依賴二價(jià)金屬陽離子Zn+來發(fā)生催化活性。本課題通過高通量藥物篩選發(fā)現(xiàn)處于臨床二期的抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥T-5224的先導(dǎo)化合物及其類似物對(duì)NDM-1具有一定的抑制作用，于是以NDM-1為作用靶點(diǎn)，成功設(shè)計(jì)、合成了一系列含有丙酸結(jié)構(gòu)特征的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，并對(duì)這些化合物進(jìn)行活性測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物