抗CD3單克隆抗體治療Ⅰ型糖尿病及機(jī)制的研究.pdf

1、Ⅰ型糖尿病是一種與機(jī)體免疫細(xì)胞平衡紊亂有關(guān)的自身免疫病。研究表明T淋巴細(xì)胞，特別是一群自身反應(yīng)性T細(xì)胞在Ⅰ型糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。當(dāng)機(jī)體因遺傳變異、病毒感染等因素誘發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，自身反應(yīng)性T細(xì)胞的異常擴(kuò)增，胰島組織中出現(xiàn)大量淋巴單核細(xì)胞的浸潤，同時對胰島自身抗原識別的缺失導(dǎo)致胰島組織功能喪失，血糖持續(xù)性增高——Ⅰ型糖尿病的發(fā)生。因此探討如何通過對體內(nèi)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)，恢復(fù)免疫平衡穩(wěn)態(tài)，阻斷對自身胰島組織的攻擊破

2、壞，闡明參與重建生理性免疫平衡系統(tǒng)的免疫細(xì)胞群體、細(xì)胞因子或免疫調(diào)控的靶基因位點及它們作用的機(jī)制有著重要的意義。同樣也可為Ⅰ型糖尿病的治療提供新的思路。 CD3分子是一類在T淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育和成熟過程中廣泛表達(dá)的標(biāo)志，幾乎所有T細(xì)胞亞群如：CD4<'+>、CD8<'+>、CTL、Th1、Th2、Th3、ThO、Treg、NKT等亞群細(xì)胞均有CD3分子的表達(dá)。CD3分子與T細(xì)胞表面的重要抗原識別受體(TCR)組成TCR/CD3復(fù)

3、合體，當(dāng)TCR特異性識別并結(jié)合抗原后，CD3分子參與將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到T細(xì)胞胞漿內(nèi)，作為誘導(dǎo)T細(xì)胞活化的第一信號。CD3分子在T細(xì)胞分化發(fā)育和介導(dǎo)的功能活性中起著關(guān)鍵的作用。研究提示Ⅰ型糖尿病的病因與T細(xì)胞有著密切的關(guān)系，因此選擇可特異性識別T細(xì)胞CD3分子的單克隆抗體，以免疫細(xì)胞紊亂為代表的Ⅰ型糖尿病為模型，探討CD3抗體是否可通過對免疫細(xì)胞群體、細(xì)胞因子及它所作用靶基因位點的調(diào)節(jié)，恢復(fù)生理性免疫平衡狀態(tài)而使血糖正常，最終達(dá)到Ⅰ型糖尿病有效

4、治療目的。 本研究以Ⅰ型糖尿病動物模型一非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠-為研究對象證實，經(jīng)短期小劑量CD3單抗或CD3F(ab’)<,2>單抗治療，發(fā)病NOD小鼠血糖水平恢復(fù)至正常，維持時間超過7個月，胰島形態(tài)亦得到了明顯改善。通過體外增殖實驗和皮膚移植實驗以及CD3<'+>細(xì)胞數(shù)的流式細(xì)胞術(shù)分析表明，CD3單抗的治療效應(yīng)并不是由于清除T細(xì)胞引起免疫抑制所致，而是誘導(dǎo)產(chǎn)生了胰島B細(xì)胞特異性的免疫耐受。細(xì)胞因子檢測顯示，CD3單抗治