核糖體蛋白L13與癌基因MDM2介導的p53之間關系及其生物學功能的研究.pdf

1、癌基因蛋白MDM2調節(jié)腫瘤抑制蛋白p53的過程是一個重要的負反饋機制。在正常生理條件下，p53主要由于MDM2調節(jié)其泛素化和降解途徑而致使其半衰期較短。但在一些病理情況下，由于多種細胞信號通路被激活并阻礙了MDM2對p53的調節(jié)功能，結果導致p53活性增強，從而使p53的半衰期延長。除了涉及細胞周期和凋亡等能使p53感應的調節(jié)基因外，被激活的p53本身也能誘導MDM2的轉錄，從而又反過來抑制p53的功能。因而，對這一負反饋途徑的嚴密調節(jié)

2、對于細胞響應各種壓力是至關重要的。
　　 在本論文中，我們主要探討核糖體蛋白L13與MDM2之間的關系，L13通過抑制MDM2的功能，導致了p53的穩(wěn)定和活化。L13對MDM2的E3連接酶活性的抑制與之前報道過的L11功能相似，L13和L11都誘導了p53的反應。在低濃度的放線菌素D處理下，L13與MDM2的作用增強，這預示著MDM2/L13之間的相互作用引發(fā)了一條經典途徑即反應在核糖體發(fā)生受到干擾時p53更加穩(wěn)定。
　　

3、 抑癌基因蛋白p53可以被多種與腫瘤發(fā)生有關的細胞壓力信號所誘導，伴隨著p53的活化及穩(wěn)定的是E3連接酶活性的抑制。我們在此展示L13可以和MDM2相互作用，抑制了p53的降解，并為核糖體發(fā)生受到干擾時二者之間作用增強提供了證據。MDM2自身在細胞中表達時定位在核漿中，L13定位在核仁中。當二者共同表達時，我們可以發(fā)現二者共定位在核仁中。我們的結果顯示了在這些情況下p53感應的新途徑，并為藥物治療提供了又一靶點。
　　 USP

4、2a與MDM2結合并去泛素化MDM2，過量表達USP2a導致MDM2的積累，這一作用表現出劑量依賴性并促進了MDM2調節(jié)的p53的降解。我們的實驗證明L13和USP2a在對MDM2的作用中，表現出完全相反的作用，或許二者在細胞內是一種協(xié)調共存的關系。同時，我們也發(fā)現了L13與去泛素化酶UCHL2之間有著一定的關系，比如L13可以把UCHL2拉進核仁，并競爭性地與MDM2結合。至于，USP2a與UCHL2之間有什么關系，它們與L13和MD