冬凌草甲素嵌段共聚物膠束的研究.pdf

1、冬凌草甲素(Oridonin，ORI)是從唇形科(Labtea)香茶菜屬(Rabdosia)植物冬凌草的主要抗癌有效成分，體外研究表明ORI抗癌譜較廣，臨床上主要用于治療急性白血病、原發(fā)性肝癌和中晚期食管癌。但因其水溶性較低，臨床上常用吐溫-80和無水乙醇溶解后給藥，給藥后存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)，使其應(yīng)用受到限制。本文的目的是制備具有較高包封率和載藥量、穩(wěn)定性好的ORI嵌段共聚物膠束，為此進(jìn)行了如下研究： 以聚乙二醇單甲醚5000(m

2、PEG)和丙交酯(D，L-LA)為原料，以辛酸亞錫為催化劑采用熔融開環(huán)聚合法，合成了一系列聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(PEDLA)。以核磁共振波譜(1H-NMR)和紅外分析法(IR)對共聚物結(jié)構(gòu)、組成和分子量進(jìn)行了表征。結(jié)果表明，PEDLA的結(jié)構(gòu)和組成與設(shè)計(jì)相一致。 建立了ORI嵌段共聚物膠束的體外分析方法，在0.5～100mg/L的濃度范圍內(nèi)的線性關(guān)系良好。精密度實(shí)驗(yàn)回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果均符合方法學(xué)要求。測定了ORI在pH7.

3、4緩沖鹽中的溶解度為0.89mg/mL，油水分配系數(shù)的對數(shù)值1gP約為1.19。建立了ORI的包封率測定方法，方法學(xué)考察結(jié)果均符合要求，可以用于ORI膠束包封率的測定。 以合成的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(PEDLA)為輔料，選擇用溶劑擴(kuò)散法制備ORI嵌段共聚物膠束。通過對膠束處方和制備工藝的考察，確定了ORI嵌段共聚物膠束的最佳處方和制備工藝：選擇用乙醇：丙酮(4：1)混合液為有機(jī)溶劑，聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和

4、ORI的比例為13.3：1(w/w)，40℃下?lián)]散有機(jī)溶劑。并確定了ORI膠束的凍干工藝及處方：預(yù)凍溫度為-70℃，預(yù)凍時(shí)間為6h，干燥時(shí)間確定為30h。凍干保護(hù)劑為甘露醇和海藻糖(1：2)，凍干保護(hù)劑量為10％(w/v)。 進(jìn)行了ORI嵌段共聚物膠束凍干粉的性質(zhì)考察，凍干前后藥物含量、包封率及膠束粒徑無顯著變化，ζ電位的測定顯示空白膠束和ORI嵌段共聚物膠束的ζ電位分別為-3.7mv和-18.9mv。選擇pH7.4的磷酸鹽緩沖

5、液作為ORI嵌段共聚物膠束的體外釋放介質(zhì)，結(jié)果顯示ORI嵌段共聚物膠束體外釋藥行為主要分為突釋和緩釋兩相。前2h屬于藥物的突釋階段，共釋放了全部藥量的26％左右，至72h時(shí)累積釋放出藥物總量的80％左右。對ORI嵌段共聚物膠束凍干粉進(jìn)行了長期穩(wěn)定性和加速穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示ORI嵌段共聚物膠束在4℃冷藏條件下和在25℃±2℃，相對濕度60％±10％條件下放置3個(gè)月比較穩(wěn)定。 建立了大鼠血漿中ORI的高效液相色譜分析法，對ORI嵌

6、段共聚物膠束和普通注射液進(jìn)行了大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)考察，結(jié)果顯示采用3P87藥物動(dòng)力學(xué)處理程序?qū)y定結(jié)果進(jìn)行模型擬合，結(jié)果表明，以三室模型描述藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程最合適。ORI普通注射液的藥動(dòng)參數(shù)為t1/2π=0.158h，t1/2α=1.179h，t1/2β=8.404h，AUC0-∞=7.686(mg/L）·h，MRT0-∞=9.261h。ORI嵌段共聚物膠束的藥動(dòng)參數(shù)為t1/2π=0.095h，t1/2α=3.097h，t1/2β=48