葡萄糖響應(yīng)性嵌段共聚物膠束及對(duì)胰島素的控制釋放.pdf

1、葡萄糖響應(yīng)性材料在胰島素控制釋放領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值,負(fù)載胰島素的葡萄糖響應(yīng)性材料,可以根據(jù)環(huán)境中葡萄糖濃度變化響應(yīng)性地釋放藥物,在糖尿病治療方面具有一定的應(yīng)用潛力,近年來(lái)成為高分子和生物醫(yī)用材料領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。相比較于蛋白類葡萄糖響應(yīng)性材料,含苯硼酸基團(tuán)的葡萄糖響應(yīng)性材料具有不易失活及無(wú)抗原性等優(yōu)點(diǎn),因而受到廣泛的關(guān)注。苯硼酸的pKa為8.2,其良好的葡萄糖響應(yīng)性出現(xiàn)在較高的pH環(huán)境(pH8.2),這樣在人體pH環(huán)境(pH7.4)

2、下實(shí)現(xiàn)苯硼酸類材料的葡萄糖響應(yīng)能力,成為了這個(gè)方向的研究焦點(diǎn)。本文研究了含苯硼酸的聚合物膠束中苯硼酸與其它鏈段間的配位作用,通過(guò)這種配位作用使聚合物膠束在pH7.4時(shí)具有葡萄糖響應(yīng)性,并進(jìn)一步研究了pH7.4條件下負(fù)載胰島素的膠束對(duì)藥物的葡萄糖響應(yīng)性釋放。本研究分為三個(gè)部分：
　　 ⑴用間氨基苯硼酸(APBA)將聚乙二醇-b-聚丙烯酸(PEG114-b-PAA170)修飾為PEG114-b-(PAA0.37-co-PAAPBA0

3、.63)170(PEG-A-PBA-1)、PEG114-b-(PAA0.23-co-PAAPBA0.77)170(PEG-A-PBA-2)及PEG114-b-(PAA0.02-co-PAAPBA0.98)170(PEG-A-PBA-3)。在酸性及中性水溶液中,PAAPBA鏈段表現(xiàn)出較強(qiáng)的疏水性,因而聚合物PEG-b-(PAA-co-PAAPBA)可自組裝成以PAAPBA鏈段為核、PEG鏈段為殼的膠束。隨著聚合物中苯硼酸含量增加,膠束的粒

4、徑也明顯增大。PEG-A-PBA-1、PEG-A-PBA-2及PEG-A-PBA-3三種聚合物膠束分別在pH7.4、10.2和11.3時(shí)開始溶脹；此時(shí)加入葡萄糖,苯硼酸可以與葡萄糖結(jié)合生成水溶性環(huán)酯,使PAAPBA鏈段由疏水轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水,從而導(dǎo)致膠束進(jìn)一步溶脹并最終解體。此外,PEG-b-(PAA-co-PAAPBA)膠束的解體行為具有葡萄糖濃度依賴性,葡萄糖濃度增大,膠束的溶脹解離速度加快。
　　 ⑵運(yùn)用硼的魔角旋轉(zhuǎn)核磁(11B

5、 MAS NMR)以及硼的二維三量子魔角旋轉(zhuǎn)核磁(2D11B30 MAS NMR)技術(shù),深入探討了PEG-A-PBA-1、PEG-A-PBA-2及PEG-A-PBA-3三種自組裝膠束中,硼原子與羧酸根之間的配位作用對(duì)膠束pH響應(yīng)性及葡萄糖響應(yīng)性的影響；并進(jìn)一步研究苯硼酸與葡萄糖結(jié)合生成環(huán)酯的過(guò)程中,硼原子空間結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化。結(jié)果表明,PAA鏈段中羧酸根可誘導(dǎo)PAAPBA鏈段中硼原子發(fā)生四配位作用,使硼原子由平面三角形結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)樗拿骟w結(jié)構(gòu)

6、,此時(shí)硼原子空間結(jié)構(gòu)上易于和葡萄糖上雙羥基結(jié)合生成硼酸環(huán)酯。隨著聚合物膠束中PAA鏈段含量增高,發(fā)生四配位作用的硼原子含量增多,使聚合物膠束在較低pH環(huán)境中可以同葡萄糖結(jié)合。此外,分別研究了硼原子同氫氧根及聚合物鏈上羧酸根發(fā)生配位作用時(shí),硼原子四面體結(jié)構(gòu)的差異；以及此時(shí)硼原子與葡萄糖生成硼酸環(huán)酯,由于參與配位基團(tuán)不同,引起環(huán)酯的中硼原子空間結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。
　　 ⑶通過(guò)調(diào)節(jié)溶液pH值,制備了PEG-A-PBA-1膠束,并通過(guò)光散

7、射(LS)研究了膠束在人體pH環(huán)境下的葡萄糖響應(yīng)行為。在PEG-A-PBA-1膠束溶液中,隨著葡萄糖濃度增大,膠束溶液光強(qiáng)減弱速度加快,膠束的Rg、Rh以及Rg/Rh值逐漸增高,膠束解離速度增大。此外,將胰島素通過(guò)疏水作用負(fù)載到膠束核中,對(duì)載藥膠束的結(jié)構(gòu)形態(tài)進(jìn)行了表征；研究了在人體溫度、離子強(qiáng)度及pH環(huán)境下,葡萄糖濃度變化對(duì)載藥膠束形態(tài)、結(jié)構(gòu)的影響以及膠束對(duì)胰島素的葡萄糖響應(yīng)性釋放行為。結(jié)果表明,隨著溶液中葡萄糖濃度增高,載藥膠束溶脹解