急性缺血性腦卒中阿替普酶溶栓預(yù)后影響因素臨床研究.pdf

1、背景和目的：
　　 據(jù)國家衛(wèi)生部第三次全國死亡原因調(diào)查顯示，急性腦卒中已經(jīng)成為中國人疾病死亡第一位死亡原因，首次超過了惡性腫瘤和心血管疾病。中國腦卒中年發(fā)病率超過200萬，每年150萬人因腦卒中死亡，死亡率已經(jīng)是西方發(fā)達(dá)國家的4到5倍，是日本的3.5倍，未來國家第十二個五年計(jì)劃，已經(jīng)把降低腦卒中死亡率作為首要解決的重大科技攻關(guān)課題。急性腦卒中構(gòu)成中，大約75％為缺血性卒中。中國城鎮(zhèn)地區(qū)缺血性腦卒中死亡率約為38.7％，其中大部分

2、患者死于發(fā)病一個月之后，但是國內(nèi)關(guān)于缺血性腦卒中死亡原因尚未見到詳盡的調(diào)查報(bào)告。組織型纖溶酶原激活劑(阿替普酶)是目前唯一被批準(zhǔn)用于臨床救治急性缺血性腦卒中的藥物，國外大型、前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了阿替普酶的安全性和有效性，但是該藥在中國的使用尚不普及，據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)病3小時內(nèi)到達(dá)醫(yī)院，符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)的超急性腦卒中患者，阿替普酶使用率僅為1.9％。西方國家的薈萃分析顯示，隨著溶栓時間窗的延遲超過4.5小時，腦卒中患者的死亡率輕微增加，

3、但是死亡的增加與溶栓后出血性轉(zhuǎn)化并無顯著關(guān)系。這些證據(jù)表明，仍然有潛在的重要因素影響了腦卒中溶栓后的死亡率，比如年齡、性別、種族、卒中嚴(yán)重程度、并發(fā)癥和某些臨床變量。雖然阿替普酶已經(jīng)被批準(zhǔn)用于中國人群，但是到目前為止，尚沒有大型的、安慰劑對照的臨床研究，驗(yàn)證該藥在國人中的有效性。影響溶栓后轉(zhuǎn)歸的決定因素，仍然缺乏有力的臨床證據(jù)。本研究的目標(biāo)，是分析腦卒中溶栓后預(yù)后的影響因素，特別是死亡這個明確的臨床終點(diǎn)事件的影響因素，為今后的臨床干預(yù)、

4、減少腦卒中的死亡率做好前期工作。
　　 對象和方法：
　　 病人的選擇和測量方法:我們以國際疾病編碼第十版中，出院診斷編碼為I63-I67的患者為檢索對象，查找了自2005年初至2011年4月連續(xù)登記在庫的腦梗塞患者。由于急性缺血性腦卒中的定義缺乏統(tǒng)一的國際標(biāo)準(zhǔn)，我們在研究中將其定義為，由于腦部缺血快速出現(xiàn)的腦功能障礙，后期這種確切的損害可以被影像學(xué)證實(shí)，比如磁共振彌散成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描;或計(jì)算機(jī)斷層血管成像、磁共振血

5、管成像和數(shù)字減影血管成像技術(shù)。研究包含的“確切”腦卒中患者，發(fā)病時間均在72小時內(nèi)，所有患者接受過組織型纖溶酶原激活劑(阿替普酶，德國勃林格殷格翰公司制造)。入選標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)溶栓前美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分4-26分;(2)阿替普酶靜脈或動脈溶栓;(3)溶栓前腦部CT平掃或磁共振未見病灶形成，或低信號區(qū)域小于三分之一血管供血區(qū)域;排除標(biāo)準(zhǔn)與美國的NINDS試驗(yàn)類似，但是未排除即往有卒中史的患者，同時也未排除使用胰島素控

6、制血糖低于22.2mmol/L者，或使用了壓寧定控制血壓在185/110mmHg以下的患者。另外凝血指標(biāo)輕度異常和血小板異?；颊咭参磁懦Ｊ占瘮?shù)據(jù)使用了Microsoft(R)OfficeExcel2003軟件，并進(jìn)行了雙錄入和數(shù)據(jù)核查。收集的變量包括最接近溶栓時刻前的年齡、性別和體重。實(shí)驗(yàn)室資料包括血肌鈣蛋白、肌酐、尿素氮、肌酸肌酶、總膽固醇、高密度和低密度脂蛋白;谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、總膽紅素、血糖和碳酸氫鹽;測量設(shè)備Automati

7、cTestSystem-LX20。凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、國際標(biāo)準(zhǔn)比值和纖維蛋白原，測量儀為CoagulationAnalyzer-Sta-R。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血球壓積和血小板計(jì)數(shù)儀為AutomaticBloodCellAnalyzer-LH755。溶栓前患者頭部的影像學(xué)評價，由我院放射科工作人員回顧性進(jìn)行評價，其中第一部分包括了重要指標(biāo)----CT的大腦中動脈致密征，第二部分增加了CT溶栓后出

8、血性轉(zhuǎn)化和溶栓后血管再通TIMI分級的評價。心血管異常定義為任何以下發(fā)現(xiàn)之一:心電圖發(fā)現(xiàn)的心房顫動、心房撲動、心律不齊和ST段的異常;或者超聲心動圖發(fā)現(xiàn)的中度以上瓣膜返流、附壁血栓或間隔缺陷。生命體征變量包括腋下體溫、脈搏、血氧飽和度、收縮壓和舒張壓水平，均經(jīng)由IntelliVueInformationCenterSystem監(jiān)護(hù)系統(tǒng)獲得。治療時間窗定義為癥狀出現(xiàn)到治療前的時間，程序性延誤指患者達(dá)到醫(yī)院至接受溶栓治療的時間。阿替普酶的劑

9、量和溶栓途徑由醫(yī)囑單獲得。靜脈溶栓按照NINDS研究的流程執(zhí)行，動脈溶栓在腦血管造影，發(fā)現(xiàn)責(zé)任血管后，導(dǎo)管內(nèi)注入阿替普酶進(jìn)行選擇性溶栓。卒中嚴(yán)重程度評分，部分已由神經(jīng)內(nèi)科執(zhí)業(yè)醫(yī)師前瞻性地記錄在病案中，其余分值由我科一名神經(jīng)?？谱o(hù)師進(jìn)行回顧性評定，該護(hù)師2009年曾作為訪問學(xué)者，在香港威爾氏親王醫(yī)院獲得了NIHSS評分的國際資格證書。患者重要的既往病史，如高血壓、糖尿病、卒中史、房顫史、心衰史和家族卒中史，通過住院病歷和門診病歷或服藥記錄

10、得以確認(rèn)。2011年7月前完成了電話隨訪、信訪或登門造訪。預(yù)后指標(biāo)分為良好(改良的Rankin量表0-2分)和不良(改良的Rankin量表3-6分)，同時登記和核實(shí)了患者的全因死亡。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:用線性回歸法替代部分缺失的連續(xù)性交量。因?yàn)閿?shù)連續(xù)型變量多為偏態(tài)分布，故以中位數(shù)加四分位間距或全距表示;定類變量以百分比表示。組間差異使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確概率檢驗(yàn)。多因素分析過程時，分類變量采取兩兩比較

11、方法。由于原始自變量較多，事先已經(jīng)進(jìn)行了變量篩選，目的在于挑選與預(yù)后變量有潛在相關(guān)的自變量，并檢查自變量之間的共線性;自變量的共線性先用二元相關(guān)性檢驗(yàn)，如果相關(guān)系數(shù)大于0.8，則通過專業(yè)知識，對相同或相近屬性的自變量進(jìn)行合并、替代或是刪除，最終保持自變量之間相對的獨(dú)立性，使相關(guān)性不再明顯;例如，自變量“凝血酶原時間”和“國際標(biāo)準(zhǔn)比值”的相關(guān)系統(tǒng)為0.984，P=0.000，我們選擇國際標(biāo)準(zhǔn)比值作為候選變量，因?yàn)閮烧叨际悄δ艹Ｓ弥笜?biāo)，

12、但臨床上最常用的指標(biāo)是國際標(biāo)準(zhǔn)比值，不常用凝血酶原時間的絕對值。其后，利用逐步回歸法進(jìn)一步消除自變量共線性，篩選有意義的變量。二分類Logistic回歸中，為了發(fā)現(xiàn)潛在對臨床結(jié)局有獨(dú)立影響的因素，并進(jìn)一步排除自變量之間的共線性，從臨床簡便和實(shí)用性出發(fā)，納入多因素回歸分析的自變量，除組間有顯著性差異者之外，同時校正了人口學(xué)變量、溶栓治療中重要的時間窗、溶栓途徑、用藥劑量和臨床常用的生命體征、生化指標(biāo)等自變量。采取逐步后退法，最大似然比檢驗(yàn)

13、，步進(jìn)入選和剔除標(biāo)準(zhǔn)分別為0.05和0.10，界值點(diǎn)設(shè)為0.5，最大迭代20次;同時檢驗(yàn)了模型的意義和Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度。事后分析中，采用ROC曲線決定有意義自變量的界值，并與其他自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，尋找可能的解釋因素。Alpha值設(shè)定為0.05(雙側(cè))。統(tǒng)計(jì)軟件為IBM(R)SPSS(R)Statisticsversion19。
　　 結(jié)果：
　　 第一部分共納入了90名患者，1例失

14、訪，89例(98.9％)進(jìn)行了單因素分析，但是7例(7.8％)患者缺失大腦中動脈致密征資料，4例(4.5％)缺失心臟異常資料，最后，一共82例(91.1％)患者進(jìn)行了多因素分析。所有患者均是中國漢族，男性40名，占44.9％;女性49名，占55.1％;8例(8.9％)有既往腦卒中病史，但是mRs評分低于3分。自變量中，低密度脂蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和凝血酶原時間因?yàn)楹推渌鶎兕悇e其他自變量的高度共線性，故予移除。年齡中位數(shù)為72歲，體重為5

15、9公斤，NIHSS評分13分，治療時間窗4.42小時，阿替普酶用量為50毫克。60名患者(67.4％)接受了靜脈溶栓治療，而29名患者(32.6％)接受了動脈溶栓。一共16名患者三個月內(nèi)死亡，而且所有病例均死于腦卒中后30天之內(nèi)，死亡率為17.98％(16/73，n=89)。死亡組患者和生存組比較，NIHSS評分較嚴(yán)重，國際標(biāo)準(zhǔn)比值和白細(xì)胞水平均較高。另外，死亡組CT提示大腦中動脈致密征比例高于生存組，并且家族卒中史比例偏高，呈現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)

16、學(xué)邊緣效應(yīng)。二分類Logistic回歸中，共納入13個與溶栓后死亡結(jié)局可能有關(guān)的自變量:性別、年齡、NIHSS評分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、國際標(biāo)準(zhǔn)比值、大腦中動脈致密征、卒中家族史、時間窗、用藥劑量、血糖水平、體溫、收縮壓和血氧飽和度。兩個自變量在多因素、逐步回歸后顯示與死亡結(jié)局獨(dú)立相關(guān):NIHSS評分(P=0.001，OR1.48，95％C.I.1.18-1.86);體溫(P=0.028，OR4.60，95％C.I.1.18-17.94);血氧

17、飽和度(P=0.054，OR0.71，95％C.I.0.49-1.01)則顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義趨勢。模型卡方為41.493(P=0.000);NagelkerkeR方為0.633，說明回歸方程解釋了影響因素的63.3％。Hosmer-Lemeshow卡方檢驗(yàn)不顯著(x2=0.927，P=0.999)。模型預(yù)測死亡的準(zhǔn)確性達(dá)到89.0％。預(yù)測死亡概率C統(tǒng)計(jì)曲線下面積達(dá)到了0.939，P=0.000，95％C.I.0.889-0.990;估計(jì)

18、個體死亡概率的方程為:y^=-31.280-0.349SPO2+1.526BT+0.395NIHSS+1.688HMCAS。另外，考慮到體溫晝夜的生理波動，我們分析了這種變化對死亡的影響;根據(jù)體溫生理波動規(guī)律，將時間段分為5-10點(diǎn)、11-18點(diǎn)和19-4點(diǎn)三段，卡方檢驗(yàn)顯示三個時間段內(nèi)入院患者最后死亡結(jié)局無差異(x2=1.164，P=0.559)。從臨床實(shí)際意義考慮，急性缺血性腦卒中患者，基線時較高的NIHSS評分和較高的體溫與溶栓后

19、90天死亡獨(dú)立相關(guān)，患者NIHSS評分每增加1分，溶栓后死亡可能性就增加1.48倍;體溫每升高1攝氏度，死亡增加4.6倍。血氧飽和度低下也顯示了對死亡有影響的趨勢;事后分析中，體溫變量ROC曲線下面積為0.620，血氧飽和度為0.608，體溫變量分界值為36.9攝氏度，血氧飽和度分界值為96％。多因素分析一共納入8個候選自變量(總膽固醇、血糖、糖尿病史、心功能不全、家族卒中史、年齡、體重和時間窗)，與體溫二分類變量進(jìn)行Logistic回

20、歸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血糖(P=0.008，OR,1.286，95％C.I.1.066-1.551)和家族卒中史(P=0.007，OR，9.191，95％C.I.1.827-46.241)與體溫二分類相關(guān)。挑選9個自變量(藥物劑量、時間窗、年齡、總蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、收縮壓、糖尿病史和心功能不全史)與血氧飽和度進(jìn)行回歸分析，也顯示糖尿病(P=0.008，OR,0.182，95％C.I.0.052-0.634)與低血氧飽和度有關(guān)，同時血

21、小板計(jì)數(shù)增高者，與低氧飽和度也有關(guān)(P=0.031，OR,0.990，95％C.I.0.981-0.999)。糖尿病患者，發(fā)生急性缺血性腦中風(fēng)時，更有可能在入院時表現(xiàn)出更高的體溫和偏低的血氧飽和度;同樣，有家族卒中史的患者，發(fā)病時也更容易出現(xiàn)體溫上升。在第二部分中，數(shù)據(jù)庫中追加了另外6名患者的資料，我們比較了中國人急性缺血性卒中阿替普酶靜脈溶栓和動脈溶栓的安全性和有效性。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)與第一部分相同。自變量中，重新評估了腦卒中的OC

22、SP亞型和TOAST分型。預(yù)后指標(biāo)中，加入了溶栓后出血性轉(zhuǎn)化和責(zé)任血管的再通率。64名患者接受了靜脈溶栓，32名接受了動脈溶栓?？偟?0天預(yù)后良好率達(dá)到了43.8％。單因素分析顯示，動脈溶栓與靜脈溶栓費(fèi)用(47623.6VS.25699.8元)、院內(nèi)程序性延誤時間(3(:)10VS.1(:)44小時)、溶栓時間窗(5.54VS.3.58小時)、阿替普酶用量(20VS.50mg)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。預(yù)后指標(biāo)中，兩種溶栓方式血管再通率(64.9％

23、VS.53.8％)、出血性轉(zhuǎn)化率(25％VS.31.3％)、預(yù)后良好率(45.3％VS.40.6％)和死亡率(22.2％VS.9.4％)均無顯著性差異。溶栓途徑對預(yù)后不良無獨(dú)立影響(P=0.263，OR2.24，95％CI0.55-9.15)。但是血管的再通與否，與功能學(xué)預(yù)后獨(dú)立相關(guān)(P=0.036,OR0.25,95％CI0.07-0.91)。
　　 結(jié)論：
　　 接受阿替普酶溶栓的急性缺血性腦卒中患者，治療前較高的N