肌內(nèi)皮縫隙連接在休克后血管低反應性中的調節(jié)作用及其機制.pdf

1、嚴重創(chuàng)傷/休克失代償期常出現(xiàn)血管低反應性(hyporesponsiveness)，主要表現(xiàn)為全身血管對縮血管和舒血管物質的反應減弱或不反應，它參與了創(chuàng)傷/休克的發(fā)生發(fā)展，制約著創(chuàng)傷/休克的治療<'[1-3]>。目前的研究發(fā)現(xiàn)，血管低反應性的發(fā)生可能與一氧化氮(nitric oxide，NO)水平增高、血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的K<'+>、Ca<'2+>通道功能失常及細胞膜超極化、

2、VSMC的鈣敏感性降低有關，但抑制NO、恢復K<'+>、Ca<'2+>通道功能、恢復細胞膜極化狀態(tài)和鈣敏感性并不能完全逆轉血管低反應性<'[4-8]>。血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cell，vEC)是覆蓋于血管腔面的單層鱗狀上皮細胞，它除了具有屏障作用和調節(jié)血管內(nèi)外物質交換的作用以外，還是一種活躍的代謝及內(nèi)分泌器官，它可以分泌、合成和降解多種活性物質，實現(xiàn)其調節(jié)血管張力、細胞間黏附、血管生長以及抗凝和促凝的作

3、用?？p隙連接(gap iuaction,GJ)是存在于相鄰細胞間的一種膜通道結構，它允許電信號和分子質量低于1000Da．或直徑小于1.0nm的離子或小分子物質通過，如：小分子代謝產(chǎn)物、水分子、第二信使(Ca<'2+>、三磷酸肌醇、環(huán)核苷酸)等。GJ的基本組成單位是連接蛋白(connexin，Cx)，在人類基因譜中連接蛋白有21個成員，分別以其分子量命名，例如：Cx43，代表了分子量為43kDa的連接蛋白；在血管系統(tǒng)中以表達Cx37、C

4、x40和Cx43為主<'[9]>。目前發(fā)現(xiàn)，GJ的功能缺陷或異常與高血壓、動脈粥樣硬化等多種心血管疾病有關。VEC和VSMC間的GJ被命名為肌內(nèi)皮縫隙連接(myo-endothelial gap iunction，MEGJ)，MEGJ可以穿過血管內(nèi)彈力層，使VEC能夠與VSMC進行直接的電和化學交流<'[9、10]>，從而參與血管緊張性調節(jié)<'[9]>。但MEGJ是否參與了休克后血管低反應性的調節(jié)，國內(nèi)外尚未見報道。 為此，本實

5、驗利用SD大鼠失血性休克模型，分別從血管環(huán)水平和細胞水平研究了Cx37、Cx40和Cx43對休克后血管收縮反應和舒張反應的調節(jié)作用及其可能機制。具體內(nèi)容包括：(1)MEGJ對休克后血管反應性的調節(jié)作用；(2)不同類型的縫隙連接蛋白與休克后血管反應性變化的關系；(3)MEGJ調節(jié)休克后內(nèi)膜依賴性血管收縮反應的可能機制；(4)MEGJ調節(jié)休克后內(nèi)膜依賴性血管舒張反應可能機制。 結論： 1．失血性休克大鼠血管的收縮反應和舒張反

6、應在休克早期呈高反應性，在休克晚期呈低反應性；MEGJ在失血性休克大鼠內(nèi)膜依賴性的血管收縮反應和舒張反應變化中具有重要的調節(jié)作用。 2．Cx40與休克血管反應性的變化呈負相關關系，即，在血管高反應期表達降低，在血管低反應期表達增加；Cx40具有抑制休克后內(nèi)膜依賴性的血管舒張反應和收縮反應的作用。Cx413與休克血管反應性的變化呈正相關關系，即，在血管高反應期表達增加，在血管低反應期表達降低；Cx43具有促進休克后內(nèi)膜依賴性的血管

7、舒張反應和收縮反應的作用。 3．MEGJ參與調節(jié)休克后內(nèi)膜依賴性血管收縮反應的可能機制：在休克代償期，Cx43的表達增加，Cx40的表達降低，其結果是降低了MLCP的活性，使MLC<,20>的去磷酸化作用降低，MLC<,20>的磷酸化水平增加，血管的鈣敏感性增加，VSMC的[Ca<'2+>]<,i>增加，表現(xiàn)出血管收縮反應性的代償性增加；在休克失代償期，發(fā)生相反的變化，表現(xiàn)出血管收縮反應性的失代償；同時，在休克失代償期Cx40的