慢性腎臟病患者胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制及其干預(yù)的研究.pdf

1、目的：
　　研究胰島素抵抗（insulin resistance, IR）與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）的關(guān)系，探索CKD患者發(fā)生IR的分子機(jī)制，尋找更適合CKD患者IR的干預(yù)藥物。
　　方法：
　　細(xì)胞實(shí)驗(yàn)部分將細(xì)胞隨機(jī)分為6組：陰性對(duì)照組、2-脫氧葡萄糖（2-deoxyglucose,2-DG）組、胰島素組、尿素組、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ, AngⅡ）組和纈沙

2、坦組，通過(guò)尿素刺激誘發(fā)骨骼肌細(xì)胞IR，觀察干預(yù)藥物對(duì)骨骼肌細(xì)胞2-DG攝取的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分將大鼠隨機(jī)分為4組：假手術(shù)組、模型組、AngⅡ組和纈沙坦組，建立5/6腎切除慢性腎衰大鼠模型，在造模前及造模后不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)大鼠腎功能、尿蛋白、血脂以及胰島素耐量（insulin-tolerance test, ITT）等指標(biāo)，觀察干預(yù)藥物對(duì)腎衰大鼠IR的作用。對(duì)各組細(xì)胞及組織進(jìn)行western blot，檢測(cè)樣品中胰島素信號(hào)通路上關(guān)鍵蛋白IR

3、S-1、Akt的表達(dá)及其磷酸化情況。最后，對(duì)鈣離子拮抗劑（calcium channel blockers, CCB）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker, ARB）以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）對(duì)非糖尿病患者胰島素敏感性（ insulin sensitivity, IS）的作用進(jìn)行meta分析，尋找更適

4、合的干預(yù)藥物。
　　結(jié)果：
　　細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尿素刺激下骨骼肌細(xì)胞2-DG攝取下降明顯（P<0.01），在此基礎(chǔ)上疊加AngⅡ，細(xì)胞2-DG攝取繼續(xù)降低（P=0.040），纈沙坦能部分緩解尿素造成的2-DG攝取減少（P=0.000）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與假手術(shù)組相比，模型組大鼠腎功能（P<0.01）惡化、胰島素耐量曲線下面積明顯增加（P<0.01），血脂顯著升高（P<0.05）。AngⅡ組生化指標(biāo)與模型組無(wú)明顯差異（P>0.05）

5、，IS顯著降低（P=0.047），纈沙坦組腎功能（P<0.01）、白蛋白（P<0.05）和IS（P=0.000）均顯著優(yōu)于模型組。無(wú)論在體或離體實(shí)驗(yàn)，模型組IRS-1和Akt酪氨酸磷酸化均較假手術(shù)組/胰島素對(duì)照組明顯降低（P<0.01），絲氨酸磷酸化則顯著升高（P<0.01）。在模型組基礎(chǔ)上疊加AngⅡ加重異常磷酸化（P<0.05），反之，疊加纈沙坦在一定程度上減輕異常磷酸化（P<0.05）。Meta分析結(jié)果顯示，ARB與CCB相比，能

6、夠顯著減輕非糖尿病患者胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型（ homeostasis model of insulin resistance, HOMA-IR）指數(shù)，而與ARB相比，ACEI緩解IR可能療效更佳。
　　結(jié)論：
　　慢性腎衰毒素蓄積使機(jī)體發(fā)生IR，骨骼肌IS下降，AngⅡ加重上述現(xiàn)象而纈沙坦能使其部分緩解。RAS與胰島素信號(hào)具有一段共同通路，以尿素為代表的毒素作用于IRS-PI3k-Akt通路上關(guān)鍵蛋白，使其發(fā)生異常磷酸化可能是