糖尿病患者胰島素的應(yīng)用

1、糖尿病患者胰島素的應(yīng)用,解放軍總醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科李春霖,內(nèi) 容,糖尿病治療目標(biāo)和策略各種指南中胰島素的應(yīng)用時機(jī)胰島素治療的策略胰島素泵,2型糖尿病的慢性并發(fā)癥,微血管病變,腎?。ǖ鞍啄颍?視網(wǎng)膜?。ㄊ鳎?大血管病變,缺血性心臟病（心肌梗死）,腦動脈硬化（中風(fēng)）,末梢血管病變 (足壞疽),神經(jīng)病變 （手腳麻木）,UKPDS: HbA1c每下降1％，并發(fā)癥的下降率,*截肢或致命末梢血管疾病?p < 0

2、.0001 對比基線; ?p = 0.035,,,,,,,,,,,,,,,,HbA1c下降1％，相應(yīng)危險性的下降（％）,–50,–45,–40,–35,–30,–25,–20,–15,–10,–5,0,,21,?,任何糖尿病相關(guān)終點,,21,?,糖尿病相關(guān)性死亡,,14,?,所有原因死亡率,,14,?,心肌梗塞,,12,?,中風(fēng),,43,?,末梢血管疾病,,37,?,微血管疾病,,19,?,白內(nèi)障摘除,Adapted from

3、 Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405–12.,糖尿病的管理：血糖控制應(yīng)重視血糖總體達(dá)標(biāo),HbA1c( %),UKPDS:無論強(qiáng)化還是常規(guī)治療HbA1c 逐年升高,強(qiáng)化治療組,常規(guī)治療組,D 0.9%,年,,降糖治療新理念保護(hù)β細(xì)胞功能功能，盡快控制血糖,HbA1C,,,OAD+基礎(chǔ)胰島素治療,,OAD聯(lián)合治療,,,,OAD+上調(diào)基礎(chǔ)胰島素劑量,,OAD+基礎(chǔ)胰島素+主餐時胰

4、島素治療,,7%,糖尿病病程< 5年,,,生活方式改善單種OAD治療,,,6.5%,生活方式干預(yù)和二甲雙胍,加基礎(chǔ)胰島素 (最有效),加磺脲類(最便宜),加TZD (無低血糖),加TZD,強(qiáng)化胰島素**,加基礎(chǔ)胰島素**,加磺脲類,強(qiáng)化胰島素 + 二甲雙胍 +/? TZD,,,,,,,加基礎(chǔ)或強(qiáng)化胰島素c,,如果 HbA1c ?7%*,如果HbA1c ?7%,如果HbA1c ?7%,* 每3個月復(fù)查HbA1c，直到HbA1

5、c <7%, 然后至少每6個月復(fù)查一次** 根據(jù)療效和費用，較好的選擇,ADA的治療流程,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,,,內(nèi) 容,糖尿病治療目標(biāo)和策略各種指南中胰島素的應(yīng)用時機(jī)胰島素治療的策略胰島素泵,2型 – 斜坡,時至今日，糖尿病患者仍未被很好控制,Source: Novo Nordisk Type 2 diabetes market re

6、search, Roper Stach, ADA, EASD, IDF, AACE, Wright A., Burden et al., Diabetes Care, 2002; 25; 330-336, Turner RC, Cull et al., JAMA, 1999; 281;2005-2012,,?細(xì)胞功能,,確診時間,1型 – 立即需要胰島素,,50%,,何時開始胰島素治療--國際性指南,IDF 2005:實際上大部分2

7、型糖尿病患者要達(dá)到建議的血糖控制目標(biāo)需要外源的胰島素治療當(dāng)口服藥物和生活方式干預(yù)不能使血糖達(dá)標(biāo)時，應(yīng)開始胰島素治療；當(dāng)口服藥物已使用至最大劑量仍HbA1c >7.5%，開始胰島素治療ADA 2006：未治療達(dá)標(biāo)的患者盡早加用胰島素治療生活方式干預(yù)加最大劑量二甲雙胍治療后HbA1c≥8.5%者，可以開始胰島素治療,,最新ADA和EASD高血糖治療的原則,內(nèi) 容,糖尿病治療目標(biāo)和策略各種指南中胰島素的應(yīng)用時機(jī)胰島素

8、治療的策略胰島素泵,胰島素的分類,動物胰島素：豬、牛的胰腺中提取人胰島素：DNA重組合成人胰島素 改變豬胰島素結(jié)構(gòu)胰島素類似物：改變胰島素的氨基酸序列趨勢: 人胰島素正在逐漸替代動物胰島素 胰島素類似物正在逐漸替代人胰島素,胰島素的作用時間,1.速效: 胰島素類似物 aspart ， lispro2.短效：人、動物胰島素3.中效：人、動物胰島素4.長效: 人、動物胰島素

9、PZI5.超長效：胰島素類似物(甘精胰島素)（人胰島素比豬胰島素作用起效快、作用時間短）,各種劑型胰島素作用時間模式圖,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,速 效,短 效,中 效,長 效,預(yù) 混胰島素,,,,,,,,,detemir,甘 精,,,胰島素治療適應(yīng)癥,1型D

10、M2型DM急性并發(fā)癥時，如創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒、高滲綜合征、感染等肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能耐受口服降糖藥口服降糖藥療效減弱，磺脲類藥物失效口服降糖藥效果漸差，可合用或改用胰島素空腹血糖大于250 mg/dl糖尿病合并妊娠其它因素引起的糖尿病，如繼發(fā)性胰腺疾病、內(nèi)分泌疾病、伴糖代謝遺傳的一些遺傳性疾病的糖尿病,T2DM口服藥失效者,先試胰島素補充治療：1. 原有口服降糖藥劑量不變2. 晚睡前給基礎(chǔ)胰島素 起始

11、劑量：0.1 - 0.2u/kg體重 也可根據(jù)以下方法計算(1) FBS(mg/dL)÷18 = u(2) 體重（kg) ÷10 = u(3) 體重正?；蛴邢菡撸? -10u 肥胖者： 10-15u,調(diào)整劑量,每隔 3-4天，增加 2 - 4u，直至FBS降到 <6.7mmol/L(120mg/dL)FPG控制在 4.4 — 8.0mmol/L餐后血

12、糖 < 10mmol/L如白天血糖過低，先減口服降糖藥如果FPS正常，晚餐后血糖仍高， 早餐前使用NPH,胰島素補充治療,口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素 1.一般睡前加基礎(chǔ)胰島素，F(xiàn)PS↓滿意后 白天餐后血糖可以明顯改善 2.早餐前 NPH 聯(lián)合口服降糖藥 改善晚餐后血糖每日>2次胰島素注射, 停胰島素促分泌劑,補充治療失敗者,1. OHA 可不停用2. 一天2次法 注射胰島素，替代治療

13、 早、晚餐前：短效+中效 起始劑量：0.2-0.8u/kg/日 常用需要量：1u/kg/日 劑量分配：早、晚餐前各50% 短:中效比例 30:70， 50:50,胰島素替代治療● 適應(yīng)癥 口服降糖藥失效或效差 胰島功能差 嚴(yán)重的急慢性并發(fā)癥等 胰島素補充治療效果不滿意● 方法 每天2次，早晚餐前NPH+RI 每天3次，RI –

14、 RI – RI+NPH 每天4次，RI – RI – RI – NPH或長效胰島素,給藥方法,首次用胰島素應(yīng)從小劑量開始 每日量分配：早餐 > 晚餐前 > 午餐前 時間：餐前15-30'，黎明現(xiàn)象者早餐前45-60' 飲食治療配合：上午、下午、睡前少量加餐 低血糖反應(yīng)：口服葡萄糖或靜注葡萄糖,,,,胰島素治療方案,,,,,早餐 午餐

15、 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午 夜間,R R NPH NPH,,,,30R/50R,30R/50R,,,,,,

16、,,,,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午 夜間,R R R NPH,,,,胰島素治療方案,,,,,,,,,,早餐 午

17、餐 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午 夜間,R R R NPH,,,,,胰島素治療方案,,,,,胰島素治療方案,,,,,早餐 午餐

18、 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午 夜間,,,,,,Detemir Glargine,胰島素劑量調(diào)整注意點,2型糖尿病用胰島素治療的有利作用 降低空腹及餐后高血糖 減少肝葡萄糖輸出量，減輕肝糖原異生及肝糖原分解 改善進(jìn)餐后或葡萄糖刺激后胰島素的分泌反應(yīng) 改善外周組織胰島素的敏感性 改善葡萄糖的氧化及貯存 改善脂代謝異常

19、 減輕蛋白質(zhì)及脂蛋白的非酶糖化,2型糖尿病用胰島素治療的不利作用 增加體重（主要脂肪），增進(jìn)食欲、饑餓感 高胰島素血癥 水鈉潴留 低血糖,最新ADA指南----胰島素的治療,,啟動和調(diào)整胰島素,繼續(xù)方案; 每3個月測一次HbA1c,如果空腹血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)，在午餐、晚餐和睡前測量血糖。根據(jù)血糖結(jié)果，增加第二次注射(通?？梢詮膥4 單位開始，每3天調(diào)整 2單位，直到血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)),復(fù)查餐前血糖

20、水平，如果超出范圍，可能需要再增加注射次數(shù)；如果HbA1c 繼續(xù)超出范圍，測量餐后2小時水平，并調(diào)整餐前速效胰島素,如果HbA1c ?7%...,低血糖 或 fg >3.89 mmol/l (70mg/dl): 減少睡前劑量≥4 單位(或10%，如果劑量 >60 單位),繼續(xù)方案;每3個月測一次HbA1c,目標(biāo)范圍: 3.89-7.22 mmol/L (70-130 mg/dL),Nathan DM e

21、t al. Diabetes Care. 2006;29(8):1963-72.,,,,,第一步: 啟動胰島素,從下面一種方式開始…睡前中效胰島素或睡前或早晨長效胰島素,胰島素方案的設(shè)計應(yīng)考慮生活方式和飲食調(diào)整計劃,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,第一步: 啟動胰島素,檢測空腹葡萄糖并提高劑量，直到目標(biāo)范圍目標(biāo)范圍: 3.89-7.22 mmol/l (70-1

22、30mg/dl)典型的加量方法是每3天加2 單位，但如果空腹血糖 >10 mmol/l (>180 mg/dl)，增量可以更大 (如每3天4 單位),Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,如果出現(xiàn)低血糖，或如果空腹血糖 >3.89 mmol/l (70mg/dl)…睡前劑量減少≥4 單位，或如果劑量>60單位，減少10%,第一步: 啟動胰島

23、素,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,如果HbA1c<7%...繼續(xù)方案，并每3個月檢測一次HbA1c如果HbA1c ≥7%...進(jìn)入第二步…,2-3個月后…,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,第二步: 強(qiáng)化胰島素,如果空腹血糖水平在目標(biāo)范圍內(nèi)，但HbA1c≥7%，測量午餐前、晚餐前和睡前

24、血糖，并增加第二次注射:如果午餐前血糖超出范圍，則在早餐前增加速效胰島素如果晚餐前血糖超出范圍，則在早餐前增加NPH，或在午餐前增加速效胰島素如果睡前血糖超出范圍，則在晚餐前增加速效胰島素,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,作出調(diào)整,通常可以從 ~4 單位開始，每3天調(diào)整 2 單位，直到血糖在范圍內(nèi),Nathan DM et al. Diabetes Care

25、2006;29(8):1963-72.,如果HbA1c <7%...繼續(xù)方案，并每3個月檢測HbA1c如果HbA1c ≥7%...進(jìn)入第三步…,2-3個月后…,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,,簡單的方法：加用基礎(chǔ)胰島素,啟動一天一次注射的基礎(chǔ)胰島素治療方案 控制目標(biāo)：空腹血糖正?；?,,每3天增加2u直到FBG達(dá)到3.89-7.22 mmol/L

26、 如果FBG>10mmol/L，則每3天增加4U,,,如果發(fā)生低血糖事件或者FBG < 3.89 mmol/L ，減少睡前胰島素劑量4u,或若日劑量＞60u則減少10%．,Adapted from Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21,INITIATE啟動,TITRATE增／減量,MONITOR監(jiān)測,早晨或睡前長效胰島素睡前中效

27、胰島素劑量：10u 或 0.2u/kg,每天監(jiān)測FBG,繼續(xù)用藥方案，每3個月檢查HbA1c,,只需監(jiān)測FBG調(diào)整藥物劑量，患者依從性高,STEP 2,第三步:進(jìn)一步強(qiáng)化胰島素,復(fù)查餐前血糖，如果超出范圍，可能需要增加第三次注射如果HbA1c 仍 ≥ 7% 檢測餐后2小時水平調(diào)整餐前速效胰島素,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,如果2-3月后HbA1c≥7%

28、啟用基礎(chǔ)胰島素或強(qiáng)化胰島素治療,Adapted from Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21,,啟用基礎(chǔ)胰島素或強(qiáng)化胰島素治療,,,加一針?biāo)傩б葝u素類似物若午餐前血糖高，則在早餐加若晚餐前血糖高，則在午餐加若睡覺前血糖高，則在晚餐加,如果FBG達(dá)標(biāo)，則在選定的餐前加一針餐時胰島素注射,增加劑量仍不能控制，則再加一次餐時胰島素注射，還可遞加第三針餐時胰島素注射,,,監(jiān)測

29、餐前血糖避免低血糖,STEP 3 調(diào)整治療,內(nèi) 容,糖尿病治療目標(biāo)和策略各種指南中胰島素的應(yīng)用時機(jī)胰島素治療的策略胰島素泵,正常胰腺,正常狀態(tài)下，胰腺分泌胰島素的量隨著血糖水平的變化而增減,,,,,,,血漿胰島素（?U/mL）,小時,Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996.,常規(guī)治療（ ICT ）小于3次的固定胰島素劑量注射 每日多次注射（MDI）每日3次以上的胰島素注射高

30、血糖時額外注射胰島素來校正多次注射的“基礎(chǔ)率/大劑量”方案用中長效胰島素補充基礎(chǔ)glargine,NPH,ultralente用短效胰島素補充餐前大劑量胰島素泵調(diào)整的“基礎(chǔ)率/大劑量”方案靈活的基礎(chǔ)率設(shè)置可調(diào)的餐前大劑量,當(dāng)前胰島素治療方法種類,中效 & 短效胰島素注射,每日兩次胰島素注射,胰島素的作用不能很好的匹配血糖變化靈活性是艱巨的挑戰(zhàn),,,,,,,,,,,,,,,,,Time,4:00,8:00,12:0

31、0,16:00,20:00,24:00,4:00,8:00,早餐,午餐,晚餐,每日四次“基礎(chǔ)率/大劑量”注射,,,,,,,,,,短效,短效,短效,中、長效,7550250,Skyler J, Kelley’s Textbook of Internal Medicine 2000.,血漿胰島素（?U/mL）,,,,,,,,,,,,,,,,,時間,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,24:00,4:00,8:0

32、0,Breakfast,Lunch,Dinner,超短+超長胰島素類似物,,,,7550250,,GlucoseAapart/LysproGlargine/Determir,,,,血漿胰島素（?U/mL）,不能解決黎明現(xiàn)象,什么是 CSII ？,CSII：Continuous Subcutaneous Insulin Infusion,J.Weinstein u.a.: 36th EASD Kongress 200

33、1, Glasgow Abstract 94, Diabetologia (2001) 44 Suppl.1, A26,持續(xù)皮下胰島素輸注,什么是胰島素泵……,人體的胰腺平均每8至13分鐘就分泌一次胰島素，這是設(shè)計胰島素泵的生理依據(jù)。胰島素泵是電池驅(qū)動，大小如BP機(jī)的胰島素輸注裝置，可以24小時佩戴，通過一個細(xì)小軟管將胰島素輸注到患者腹部皮下。,CSII是目前最符合生理狀態(tài)的胰島素輸注方式,基礎(chǔ)率：預(yù)設(shè)的持續(xù) 輸注的短效胰島素滿足

34、代謝需要,大劑量：提供進(jìn)食 碳水化合物所需的胰島素,12 am,12 am,Meal Bolus,12 pm,6,5,4,3,2,1,,,運動時使用減量的基礎(chǔ)率,,增加基礎(chǔ)率，克服黎明現(xiàn)象,,胰島素泵與多次皮下注射胰島素的區(qū)別,常規(guī)注射,胰島素泵,生活方式,患者依從性,低血糖,血中胰島素濃度,胰島素吸收穩(wěn)定性,胰島素皮下蓄積,,,,,,,相對固定,差,易發(fā)生,高,差(吸收差異52%),多,少,好(吸收差異2.8%),低,較

35、少發(fā)生,靈活,好,,CSII 對HbA1C的作用,改善血糖控制,,,,,,,,,,,,,,,,9.2,,,,7.57,,,,7.19,,,,,,,,5.00,6.00,7.00,8.00,9.00,10.00,,,,,,Baseline,6 months,18 months,p=0.026,p=0.040,n=11,Mean HbA1c (%),2型糖尿病治療前、后比較,血糖(mmol/L),時間,減少胰島素的需量,Ramchandan

36、i N, Maclaren NK., Anhalt H, et al. 2006 ADA 1783-P.,Ｐ=0.05,基礎(chǔ)胰島素量（U/kg/d）,減少嚴(yán)重低血糖事件,,Adapted from Bode,BW et al., Diabettes Care 1996, 19:325-7. Boland, EA et al., Diabetes Care 1999, 22:1779 - 84. Rudolph JW, Hirsch I

37、B. Assessment of Therapy with ContinuousSubcutaneous Insulin Infusion in an Academic Diabetes Clinic. Endocrine Practice 2002: 8; 401 - 405,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,事件／100患者?年,,,

38、MDI,,CSII,,Bode,,Boland,,Rudolph,,n=55,,n=25,,n=107,胰島素泵治療（CSII）的應(yīng)用 ——DCCT研究中使用胰島素泵病人的比率,DCCT: Diabetes Care 1995; 18:361-376,胰島素泵治療（CSII）的應(yīng)用 —患1型糖尿病的專業(yè)醫(yī)生如何選擇治療,,,,,,,60%,美國糖尿病教育者聯(lián)合會（AADE）成員1,n=229,52%,

39、n=293,美國糖尿病協(xié)會（ADA）成員 1,* Industry estimates at time of survey, 9/1998. 1Graff, Diabetes Educator 2000, 46:460-467.,CSII治療的新起點：雙C”方案：CGMS+CSII,用CGMS 指導(dǎo)胰島素泵劑量調(diào)整,CGMS：持續(xù)血糖監(jiān)測,輕便,尋呼機(jī)大小每10秒收1個數(shù)據(jù),每5分鐘取1個平均值并記錄下來.每天至少輸入4個指血

40、值配帶 3 天 (72 小時)每天記錄288個血糖值可以存儲兩周的血糖和大事件的數(shù)據(jù),動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)----全面血糖信息,,,,,,每天288個血糖值每日血糖圖多日血糖圖特定時間血糖圖血糖圖小結(jié)血糖波動（高峰和低谷）平均值平均絕對差相關(guān)系數(shù)餅圖血糖曲線下面積,,臨床診斷工具,制定臨床方案,評估臨床方案,調(diào)整臨床方案,糖尿病教育工具,,,糖尿病管理,“雙C”方案：CGMS+CSII,-佩戴CGMS

41、,-佩戴CGMS-同時植入泵,雙C調(diào)整第二天,雙C調(diào)整第三天,雙C調(diào)整第一天,雙C調(diào)整第四天,T2DM，女，49歲（多次注射胰島素治療）,某患者“雙C”治療前的血糖圖,,,葡萄糖 mmol/L,,,,CGMS監(jiān)測+CSII控制全天血糖達(dá)標(biāo),葡萄糖 mmol/L,T2DM，女，49歲（胰島素泵治療后）,,,,,,總 結(jié),糖尿病治療目標(biāo)和策略各種指南中胰島素的應(yīng)用時機(jī)胰島素治療的策略胰島素泵,總結(jié)：三步曲持續(xù)控制血糖,更有