辛伐他汀通過上調(diào)SIRT1抵抗血管內(nèi)皮細胞衰老.pdf

1、背景：衰老是機體對內(nèi)外環(huán)境多重因素的反應，在輻射，缺氧，過氧化，高糖，高血脂等情況都可以導致衰老。衰老通常伴隨動脈粥樣硬化同時發(fā)生。OX-LDL是衰老的重要因素，OX-LDL增高可以增加內(nèi)皮祖細胞的衰老，在人體內(nèi)，隨著年齡的增加，OX-LDL逐漸增加，抑制OX-LDL能降低細胞衰老，因此降低OX-LDL濃度或者拮抗OX-LDL作用具有抗衰老作用。衰老的標志物很多，如端粒酶，β-半乳糖苷酶，SIRT1基因等。其中SIRT1在基因沉默，抵抗

2、應激，延長壽命等方面發(fā)揮重要作用，很多研究表明SIRT1基因在調(diào)節(jié)衰老中發(fā)揮重要的作用，敲除SIRT1可能導致動物衰老。SIRT1與人臍靜脈內(nèi)皮細胞衰老密切相關(guān)，敲除SIRT1或者抑制SIRT1活性可以誘導人臍靜脈內(nèi)皮衰老表象，過表達SIRT1人臍靜脈內(nèi)皮細胞可以抵抗H2O2誘導的衰老。辛伐他汀廣泛用于臨床，具有抗炎，抗氧化，抗動脈硬化，保護內(nèi)皮功能，提示了辛伐他汀可能具有經(jīng)由上調(diào)SIRT1抗衰老、改善動脈粥樣硬化的作用。
　　

3、 目的：探討辛伐他汀的抗衰老作用及其對內(nèi)皮細胞SIRT1表達的調(diào)節(jié)。
　　 方法：通過動物及細胞實驗進行檢測。動物實驗中，老年大鼠(60周齡)16只隨機分為兩組，一組給予口服辛伐他汀5mg/kg/d，藥物磨成粉混入食物，一組正常飲食。另外一組青年大鼠(10周齡)8只正常飲食做對照組。各實驗組正常飼養(yǎng)16周后檢測老年大鼠組(n=8)、老年大鼠口服辛伐他汀組(n=8)及青年大鼠組(n=8)血漿OX-LDL濃度，腹主動脈及主動脈內(nèi)膜β

4、-半乳糖苷酶染色。細胞實驗中分為2組。(1)OX-LDL組：根據(jù)OX-LDL濃度(0、25、50、100μg/ml)不同分為4個亞組，各培養(yǎng)24小時；(2)辛伐他汀組：根據(jù)辛伐他汀濃度不同(0μmol/L、1μmol/L、5μmol/L、10μmol/L)分為4個亞組，每個亞組先加入不同濃度的辛伐他汀預處理1小時，而后再加入100μg/ml的OX-LDL培養(yǎng)23小時，共24小時，另加一亞組為空白對照組。各組檢測不同濃度下β-半乳糖苷酶染

5、色及SIRT1的表達。
　　 結(jié)果：動物實驗中，未經(jīng)治療的老年大鼠相比青年大鼠膽固醇、LDL及OX-LDL顯著增高，經(jīng)過十六周口服辛伐他汀治療的老年大鼠的血脂水平顯著低于未治療老年大鼠組(膽固醇：103.43±15.14vs.147.25±10.59，P=0.002，LDL：10.36±1.47vs.12.21±1。48，P=0.008，OX-LDL：18.45±2.64vs.25.06±2.53，P=0.001)，老年大鼠主動

6、脈內(nèi)皮β-半乳糖苷酶染色陽性細胞百分比顯著高于青年大鼠(83.67±9.50％vs.22.00±2.65％，P<0。001)，同時服用辛伐他汀老年大鼠相比未服藥老年大鼠組顯著降低了染色陽性細胞百分比(68.83±7.47％vs.83.67±9.50％，P=0.001)。細胞實驗中，OX-LDL組隨著OX-LDL濃度的增加，β-半乳糖苷酶染色陽性細胞數(shù)明顯增加，表明細胞的衰老程度在增加。在OX-LDL(100ug/ml)組達到最大(P<0

7、.001)。其中高濃度OX-LDL組，相比空白組、低濃度組SIRT1蛋白表達明顯下降(P=0.001)。辛伐他汀實驗組中，辛伐他汀10μmol/L組能明顯抵抗OX-LDL誘導的細胞衰老(P<0.001)，并顯著抑制OX-LDL誘導的SIRT1表達下降(P<0.001)，且成濃度依賴性。
　　 結(jié)論：辛伐他汀處理后可以明顯減輕動脈內(nèi)皮衰老，阻斷OX-LDL誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞SIRT1表達下降，改善臍靜脈內(nèi)皮細胞衰老。從而在體內(nèi)