Hippo通路通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控肝臟大小和腫瘤生成.pdf

1、研究已經(jīng)證實Hippo通路的缺失會造成肝臟腫大和腫瘤生成，而很多文獻也論述了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和多種癌癥產(chǎn)生之間的相關(guān)性。有趣的是，有研究表明化學(xué)分子牛黃熊脫氧膽酸TUDCA能夠下調(diào)大鼠肝臟原代細(xì)胞中結(jié)締組織生長因子connective tissue growth factor(CTGF)的mRNA水平，而CTGF是Hippo下游轉(zhuǎn)錄因子Yap的靶基因。而且，TUDCA也被廣泛證實能夠緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力。因此，想探明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和Hippo通路缺失引

2、發(fā)的肝臟增大和腫瘤生成之間的相關(guān)性。
　　首先發(fā)現(xiàn)TUDCA能夠以一種劑量依賴性的方式降低小鼠肝臟中CTGF的mRNA水平。為了解釋這一現(xiàn)象，我們檢測了TUDCA對Yap的影響，發(fā)現(xiàn)TUDCA能夠下調(diào)Yap的蛋白水平，而相應(yīng)的，Yap絲氨酸127位磷酸化上升，細(xì)胞核內(nèi)定位的Yap量減少，Yap的轉(zhuǎn)錄活性下降。我們還發(fā)現(xiàn)TUDCA能夠緩解Mst1/2 DKO或過表達Yap引發(fā)的肝臟腫大和腫瘤生成。考慮到TUDCA對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的削弱作

3、用，我們檢測了Mst1/2 DKO和過表達Yap的小鼠肝原代細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激三條通路的標(biāo)志性蛋白，發(fā)現(xiàn)PERK通路和ATF6通路的激活;相對的，IRE通路被抑制。進一步研究表明，敲低Yap會顯著削弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增大，繼而降低細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力引發(fā)凋亡中的存活率。因此，我們認(rèn)為Yap能夠通過激活適應(yīng)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路來增強細(xì)胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的耐受。
　　綜上所述，除了之前的報道已經(jīng)闡明的機理外，研究為Hippo通路缺失引起的肝臟